王小玲 宋坤 楊立銘 徐阿巧 趙娟

[摘要] 目的 探討Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型三種不同藥代動力學模型在診斷乳腺癌中的診斷效能。 方法 選擇2018年6月～2019年10月在我院收治的50例乳腺腫塊患者按照病理學診斷結果分為乳腺良性病變組（n=19）、乳腺癌組（n=31）。所有患者在術前接受雙側乳腺DCE-MRI檢查，采用Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型分別計算乳腺腫瘤的定量灌注參數。對比兩組患者的各項乳腺腫瘤定量灌注參數，選出具有統(tǒng)計學意義的定量灌注參數，繪制鑒別診斷乳腺癌的ROC曲線，比較各定量灌注參數的AUC、敏感度、特異度和準確度。 結果 乳腺癌組患者Extended Tofts模型中的Ktrans、Kep、Ve、Vp值均明顯大于乳腺良性病變組，乳腺癌組Reference模型中的Ktrans、Kep值明顯高于乳腺良性病變組，乳腺癌組患者Exchange模型中的Ve、Vp值均明顯高于乳腺良性病變組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鑒別診斷乳腺癌中具有較好的診斷價值，AUC均達到0.8以上，敏感度分別為93.55%、87.10%和83.87%，特異度分別為84.21%、73.68%和73.68%，準確度分別為90.00%、82.00%和80.00%。 結論 三種藥代動力學模型在鑒別診斷乳腺癌上均具有一定的診斷價值，其中Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值及Reference模型中Ktrans值在鑒別診斷乳腺癌上的診斷效能相對較高。

[關鍵詞] 動態(tài)對比增強MRI;Extended Tofts模型;Reference模型;Exchange模型;乳腺癌

[中圖分類號] R445.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）28-0125-04

A comparative study of three different pharmacokinetic models in the diagnosis of breast cancer

WANG Xiaoling1? ?SONG Kun1? ?YANG Liming1? ?XU Aqiao2? ?ZHAO Juan3

1.Department of Radiology， Shaoxing People's Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing Hospital， Zhejiang University， Shaoxing? ?312000，China; 2.Department of Radiology， Shaoxing Central Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing 312000， China; 3.Department of Pathology， Shaoxing People's Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing Hospital， Zhejiang University， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Objective To explore the diagnostic efficiency of the three different pharmacokinetic models of Extended Tofts model， Reference model and Exchange model in the diagnosis of breast cancer. Methods A total of 50 patients with breast masses admitted to and treated in our hospital from June 2018 to October 2019 were selected and divided into the benign breast lesion group（n=19） and the breast cancer group（n=31） according to the results of pathological diagnosis. All the patients received DCE-MRI examination of bilateral mammary glands before operations， and the quantitative perfusion parameters of breast tumors were calculated through Extended Tofts model， Reference model and Exchange model respectively. All quantitative perfusion parameters of breast tumors of the two groups were compared， the quantitative perfusion parameters with statistical significance were selected， the ROC curve for the differential diagnosis of breast cancer was drawn，and the AUC， sensitivity， specificity and accuracy of each quantitative perfusion parameter were compared. Results The Ktrans， Kep， Ve and Vp values in the Extended Tofts model of the patients of the breast cancer group were all significantly higher than those of the benign breast lesion group， the Ktrans and Kep values in the Reference model of breast cancer group were significantly higher than those in the benign breast lesion group， and the Ve and Vp values in the Exchange model of the breast cancer group were both significantly higher than those in the benign breast lesion group， with statistically significant differences（P<0.05）. The Ktrans and Kep values in the Extended Tofts model and the Ktrans value in the Reference model have good diagnostic value in the differential diagnosis of breast cancer， the AUC was above 0.8 in each case， the sensitivity was 93.55%， 87.10% and 83.87% respectively， the specificity was 84.21%， 73.68% and 73.68% respectively， and the accuracy was 90.00%， 82.00% and 80.00% respectively. Conclusion The three pharmacokinetic models all have certain diagnostic value in the differential diagnosis of breast cancer. Specifically， the Ktrans and Kep values in the Extended Tofts model and the Ktrans value in the Reference model have relatively high diagnostic efficiency in the differential diagnosis of breast cancer

[Key words] Dynamic contrast-enhanced MRI; Extended Tofts model; Reference model; Exchange model; Breast cancer

乳腺癌是危害女性健康的常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在中國近幾年持續(xù)明顯上升，并且呈年輕化趨勢發(fā)展[1，2]。早期的乳腺癌篩查、診斷和治療十分重要。動態(tài)對比增強磁共振掃描（Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）不僅能夠提供詳盡的病變形態(tài)學信息，同時還能夠提供相應的血流動力學信息，從而反映病變內部的微循環(huán)狀態(tài)，有助于良惡性乳腺腫瘤的鑒別診斷[3]。DCE-MRI主要借助相關定量參數來體現腫瘤組織的血管滲透性及微循環(huán)狀況，然而相關定量參數的測量需要依靠藥代動力學模型來實現[4]。目前對DCE-MRI中藥代動力學模型的選擇尚無統(tǒng)一的標準，且隨著DCE-MRI技術的持續(xù)發(fā)展，新的藥代動力學模型也在出現[5]。本研究選擇Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型三種目前常用的藥代動力學模型，通過對比三種不同藥代動力學模型定量灌注指標在乳腺癌中的診斷效能，旨在尋找一種更加精確的乳腺DCE-MRI檢查血流動力學的模型，從而為乳腺癌的鑒別診斷提供重要參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月～2019年10月在我院行乳腺病灶切除術或超聲定位乳腺病灶穿刺活檢術的50例乳腺腫塊患者作為研究對象，年齡25～68歲，平均（41.28±4.31）歲，所有患者按照病理學診斷結果分為乳腺良性病變組（n=19）、乳腺癌組（n=31）。納入標準：（1）臨床查體發(fā)現乳腺腫塊，超聲及乳腺鉬靶X線發(fā)現病變[6];（2）均為單一病灶，病灶直徑>1 cm;（3）對本研究詳細知情，均簽署知情同意書并經我院倫理委員會審核批準。排除標準：（1）存在凝血功能障礙，心、肺、肝、腎功能障礙等手術或穿刺禁忌證者;（2）體內有金屬植入物等MRI檢查禁忌證或對比劑過敏者;（3）檢查前接受過化學藥物治療史、放射治療史者;（4）乳腺囊性腫塊;（5）處于妊娠期、哺乳期者[7]。

1.2 方法

1.2.1 影像學檢查? 所有患者行雙側乳腺DCE-MRI檢查，檢查儀器為Siemens Verio 3.0T MR，雙側乳房相控陣線圈?；颊呷☆^先進俯臥位，雙側乳腺充分暴露，自然下垂，雙臂置于頭兩側。先行常規(guī)平掃再行增強掃描。脂肪抑制T2WI掃描采用FSE序列，TR 4620 ms，TE 85 ms，矩陣296×384，激勵次數3次，層厚3.0 mm，層間距0.3 mm，視野360 mm×360 mm。增強掃描采用3D VIBE動態(tài)灌注序列掃描，掃描參數：VIBE脂肪抑制序列，TR 4.67 ms，TE 1.66 ms，可變翻轉角5°、10°、15°，視野360 mm×360 mm，矩陣296×384，層厚1.2 mm，層數128，時間分辨率8 s。先翻轉角分別為5°、10°、15°進行T1-mapping橫斷面掃描。再采用10°翻轉角，掃描30個時相，成像時間為240 s。掃描至第2時相時采用高壓注射器經肘正中靜脈內注射對比劑釓雙胺，使用的劑量為0.1 mmol/kg，注射速率為3.5 mL/s，注射對比劑結束后，用20 mL生理鹽水沖洗。

1.2.2 數據采集和處理? 將采集的所有3D VIBE動態(tài)增強序列掃描圖像導入至GE公司專用工作站Omni.Kinetics軟件中的Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型后由同一名高年資影像科醫(yī)師負責對數據進行后處理。以軸位橫斷面為主要測定平面，在顯示病變最佳層面上，避開壞死組織、鈣化及血管等，選取腫塊實質成分作為感興趣區(qū)（Region of interest，ROI），ROI為圓形，每個病灶選取最大截面積層面（腫瘤為不均勻強化時，選取病變強化最明顯的區(qū)域），其上、下各一層面作為ROI。選取較為明顯的乳腺內動脈或胸廓內動脈獲取動脈輸入函數（Artery input function， AIF）。Extended Tofts模型、Exchange模型的AIF由胸主動脈取代，擬合出胸主動脈內的對比劑時間-濃度缺陷作為乳腺血管輸入函數。Reference模型的AIF由胸大肌取代。分別計算Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型的定量灌注參數：容量轉運常數（Ktrans）、速率常數（Kep）、血管外細胞外間隙容積（Ve）、血管間隙容積分數（Vp）。重復測量3次，取平均值作為最終結果。

1.3 觀察指標

以病理學診斷為“金標準”，比較Extended Tofts、Reference和Exchange模型MRI動態(tài)定量灌注影像學指標在乳腺良惡性病變鑒別診斷中的敏感度、特異度和準確度，其中敏感度=真陽性例數/（真陽性例數+假陰性例數）×100%;特異度=真陰性例數/（真陰性例數+假陽性例數）×100%;準確度=（真陽性例數+真陰性例數）/總病例數×100%。繪制Extended Tofts、Reference和Exchange模型在乳腺良惡性病變鑒別診斷中的受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve，ROC），采用MedCalc v9.6.2.0 軟件對曲線下面積（Area under curve，AUC）進行比較。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0進行統(tǒng)計學軟件分析，計量資料采用（x±s）的形式表示，數據比較采用Student t檢驗比較進行，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義意義。

2 結果

2.1 兩組經Extended Tofts模型計算的定量參數值比較

乳腺癌組患者Extended Tofts模型中的Ktrans、Kep、Ve、Vp值均明顯大于乳腺良性病變組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組經Reference模型計算的定量參數值比較

乳腺癌組的Ktrans、Kep值明顯大于乳腺良性病變組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組經Exchange模型計算的定量參數值比較

兩組患者Exchange模型的Kep值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;乳腺癌組患者的Ve、Vp值均明顯大于乳腺良性病變組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 三種模型定量參數在鑒別診斷乳腺癌上的診斷效能

Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鑒別診斷乳腺癌上具有較好的診斷價值，AUC均達到0.8以上，敏感度分別為93.55%、87.10%和83.87%，特異度分別為84.21%、73.68%和73.68%，準確度分別為90.00%、82.00%和80.00%。見表4、封三圖3。

3 討論

DCE-MRI技術在提供病變形態(tài)學信息的同時，同時還能夠依靠灌注定量參數對腫瘤血管壁的通透性和腫瘤微循環(huán)狀況進行評價，從而獲得變內相應的血流動力學信息[8]。藥代動力學模型能夠在微循環(huán)水平上定量描述血液中對比劑分布時間的變化規(guī)律及血管內外對比劑的交換過程[9]，是測定DCE-MRI灌注定量參數的重要工具，目前常用的藥代動力學模型主要包括Extended Tofts模型、Reference模型和Exchange模型[10]。

Extended Tofts是雙室模型，把組織分為血管內、血管外細胞間隙兩部分，血管內細胞外體積分數為中央室，血管外細胞外體積分數為周邊室，對比劑依賴濃度梯度在血管內、血管外細胞間隙交換，更接近真實的腫瘤病變生理過程[11]。該模型的前提是需要滿足較高的空間分辨率和時間分辨率。但是該模型對數據采集的時間及空間分辨率均要求較高[12]，如一味的選擇高空間分辨率則必然會延長掃描時間，降低時間分辨率;反之亦然。

為了克服傳統(tǒng)“兩室模型”對DCE-MRI數據采集的高時間分辨率要求，使得臨床低時間分辨率采集的DCE-MRI數據也能夠用于定量分析，Reference模型應運而生，Reference模型為單室模型，通常選取正常肌肉組織作為參考獲得AIF，從而計算出相應的Ktrans、Kep值，對時間分別率要求較低[13]，當掃描時間分辨率、信噪比不能滿足其他模型時，可選擇Reference模型。然而Reference模型的參照物只能間接反映動脈血供，在高時間分辨率下不如AIF精確，其定量參數的診斷效能也相對較低[14]。

相對于以上模型，Exchange模型是一個比較新的雙室模型，定義了血管內、血管外細胞間隙兩個分別獨立的室，假設對比劑在Ve與Vp之間的流量相等，血管與血管外細胞間隙的連接間隙不變。Exchange模型包含血流量、血容量，可以通過藥代動力學公式將血流速度從Ktrans中剝離出來，獲得反映真實的滲透性和血流灌注的參數[15]。然而藥代動力學的擬合過程是一個很復雜并容易受到噪聲影響的過程，添加一個參數會讓整個計算過程變得復雜[16]。因此Exchange模型對于數據的圖像質量和掃描的時間分辨率要求更高，這也限制了模型的發(fā)展。

本研究采用上述三種藥代動力學模型分別計算出乳腺癌患者和乳腺良性病變患者各自的定量參數，對比發(fā)現，乳腺癌患者Extended Tofts模型中的Ktrans、Kep、Ve、Vp值均明顯高于乳腺良性病變患者，乳腺癌患者Reference模型中的Ktrans、Kep值明顯大于乳腺良性病變患者，乳腺癌患者Exchange模型中的Ve、Vp值均明顯大于乳腺良性病變患者。兩組患者經三種藥代動力學模型計算出的定量參數之間存在明顯差異，在鑒別診斷乳腺癌上均具有一定的診斷價值。從三種藥代動力學模型定量參數的ROC曲線來看，Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鑒別診斷乳腺癌上具有較好的診斷價值，AUC均達到0.8以上。Exchange模型測定的灌注定量參數因其AUC相對較低，敏感度、特異度和準確度不高而不予考慮。

Extended Tofts模型、Reference模型均可用于乳腺癌的臨床診斷，介于Reference模型是依靠參照物（肌肉）來間接反映動脈血供，并不能反映腫瘤血管的真實情況，因此無法獲得腫瘤的真實灌注情況[17-19]。而Extended Tofts模型中的AIF是根據腫瘤血管生成，更貼近實際病理情況。因此在較高時間分辨率下Extended Tofts模型對于定量參數的測定更加準確，應將其作為首選模型[20]。

綜上所述，三種藥代動力學模型在鑒別診斷乳腺癌上均具有一定的診斷價值，其中Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鑒別診斷乳腺癌上的診斷效能相對較高。由于Extended Tofts模型較Reference模型能夠更加真實地體現腫瘤血管的灌注情況，因此在時間、空間分辨率相對較高的情況下，Extended Tofts模型比Reference模型適用于乳腺癌的鑒別診斷。

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（收稿日期：2020-02-20）