蔣玉霞 蘇傳勇 陶疊宏 吳海英 蔣慧芳 魏克民

[摘要] 目的 探討纖維蛋白原對血液科低纖維蛋白原血癥患者的臨床療效及預(yù)后分析。 方法 選取2018年1月～2019年1月我院血液科收治的60例低纖維蛋白原血癥患者，隨機分為兩組，每組各30例。兩組患者均予常規(guī)對癥治療，在此基礎(chǔ)上治療組加用纖維蛋白原2～4 g靜脈滴注，q72h，直至纖維蛋白原水平≥2 g/L停止輸注。對照組予輸注同等體積的血漿治療，（15～20）mL/kg，q72h。分別于治療前（D0）、D3、D6、D14檢測血漿纖維蛋白原濃度，評估出血情況，繼續(xù)隨訪1周，觀察并記錄各組患者的住院時間及病死率。 結(jié)果 （1）輸注前兩組血漿纖維蛋白原水平、出血評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。（2）輸注后D3、D6、D14治療組的纖維蛋白原水平、出血評分與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且維持纖維蛋白原水平>1.5 g/L，患者出血風險減少，可能獲益更多。（3）輸注后治療組住院時間較對照組減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療組與對照組病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 補充纖維蛋白原能有效提高低纖維蛋白原血癥患者的纖維蛋白水平，改善出血情況，減少住院時間，但不能降低病死率，且維持纖維蛋白原水平>1.5 g/L可能使患者獲益更多。

[關(guān)鍵詞] 低纖維蛋白原血癥;纖維蛋白原;膿毒癥;急性早幼粒細胞白血病;急性淋巴細胞白血病

[中圖分類號] R554? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）28-0022-04

Impacts of fibrinogen therapy on patients with hypofibrinogenemia in department of hematology

JIANG Yuxia? ?SU Chuanyong? ?TAO Diehong? ?WU Haiying? ?JIANG Huifang? ?WEI Kemin

Department of Hematology， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou? ?310012， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and prognosis of fibrinogen therapy on patients with hypofibrinogenemia in the department of hematology. Methods A total of 60 patients with hypofibrinogenemia admitted to the department of hematology in our hospital from January 2018 to January 2019 were selected and randomly divided into the treatment group（n=30） and the control group（n=30）. Both groups of patients were given conventional symptomatic treatment， while the treatment group was given 2～4 g intravenous infusion of fibrinogen， q72h， until the fibrinogen level was ≥2 g/L on the basis of conventional symptomatic treatment， then the infusion was stopped. The control group was given the same volume of plasma， 15～20 mL/kg， q72h. Plasma fibrinogen concentration was determined before treatment， D3， D6 and D14， and hemorrhage was evaluated. Follow-up was continued for 1 week， and the hospitalization time and mortality rate of patients in each group were observed and recorded. Results （1）Before infusion， there were no statistically significant differences in plasma fibrinogen level and hemorrhage score between the two groups. （2）After infusion， the fibrinogen level and hemorrhage score in the treatment group on D3， D6 and D14 were significantly different from those in the control group（P<0.05）， and the fibrinogen level was maintained above 1.5 g/L， thus reducing the risk of hemorrhage and possibly benefiting more. （3）After infusion， the hospitalization time in the treatment group was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）， but there was no statistically significant difference in mortality rate between the treatment group and the control group（P>0.05）. Conclusion Supplementing fibrinogen can effectively increase the fibrinogen level of patients with hypofibrinogenemia， improve hemorrhage and reduce hospitalization time， but it cannot reduce the mortality rate. Meanwhile， maintaining fibrinogen level >1.5 g/L may benefit the patients more.

[Key words] Hypofibrinogenemia; Fibrinogen; Sepsis; Acute promyelocytic leukemia; Acute lymphoblastic leukemia

纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)ib）在維持止血中起著關(guān)鍵作用[1]。本研究回顧了目前關(guān)于纖維蛋白原的臨床研究，發(fā)現(xiàn)補充纖維蛋白原在急性創(chuàng)傷[2-3]、產(chǎn)后出血[4]等領(lǐng)域有重要研究，這些研究表明臨床治療獲得性出血時應(yīng)考慮纖維蛋白原替代的重要性。然而，目前國內(nèi)外對維持纖維蛋白原在何水平會使患者受益更多仍有爭議[5-6]。為探索血液科低纖維蛋白原血癥患者補充纖維蛋白原治療的臨床療效及預(yù)后分析，選取我院血液科收治的60例低纖維蛋白原血癥患者進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1一般資料

選取2018年1月～2019年1月我院血液科收治的60例低纖維蛋白原血癥患者，均為白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等原發(fā)病繼發(fā)的膿毒癥患者，或急性早幼粒細胞白血病患者（Acute promyelocytic leukemia，APL）、急性淋巴細胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia，ALL）門冬酰胺酶化療后患者。采用隨機數(shù)字表法，分別將這3類患者分為治療組和對照組，每組各30例。治療組中男20例，女10例;年齡18～72歲;膿毒癥患者20例，APL患者4例，ALL門冬酰胺酶化療后患者6例。對照組中男21例，女9例;年齡26～71歲;膿毒癥患者19例，APL患者3例，ALL門冬酰胺酶化療后8例。兩組患者的疾病類型、性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準? （1）年齡18～75歲;（2）所有患者均自愿參加本研究并簽署知情同意書;（3）符合臨床低纖維蛋白血癥的診斷標準[7]：0.4 g/L≤血漿纖維蛋白原濃度<1.5 g/L;（4）符合膿毒癥的診斷標準[8];（5）符合2017年《NCCN臨床實踐指南：急性髓性白血病》[9]的APL診斷標準;（6）符合2017年《NCCN臨床實踐指南：急性淋巴細胞白血病》[9]的ALL診斷標準。

1.2.2 排除標準? （1）精神障礙、精神病者或老年癡呆者;（2）妊娠或哺乳期婦女;（3）既往對生物制品過敏者;（4）血漿纖維蛋白原濃度<0.4 g/L;（5）入院48 h前進行過抗凝藥物治療;（6）有嚴重肝硬化、凝血異常、血小板（PLT）<30×109/L或其他影響凝血功能的血液系統(tǒng)疾病者。

1.2.3 脫落標準? （1）治療過程中出現(xiàn)纖維蛋白原<0.4 g/L;（2）入院后24 h死亡或出院。

1.3 方法

兩組患者均給予常規(guī)對癥治療，如抗感染、補充血容量、營養(yǎng)支持、必要時輸紅細胞、血小板及細胞因子，ALL門冬酰胺酶化療后引起的出血可予暫?；?。治療組在此基礎(chǔ)上加用纖維蛋白原（江西博雅生物制藥股份有限公司，國藥準字：S200013006，規(guī)格：0.5 g/瓶）（2～4）g/L，q72h，至纖維蛋白原濃度≥2.0 g/L停止輸注。對照組補充同等體積的血漿，（10～15）mL/kg，q72h，至纖維蛋白原水平≥2.0g/L停止輸注。

標本采集：兩組患者于清晨空腹采集靜脈血2.7 mL注入1∶9檸檬酸鈉抗凝管，顛倒3～5次，將標本以3000 r/min離心10 min，2 h內(nèi)采用法國STA-R全自動血凝儀及配套試劑測定上層血漿纖維蛋白原含量，操作嚴格按說明書步驟執(zhí)行。

1.4 觀察指標

分別在治療前（D0）、治療第3天（D3）、治療第6天（D6）、治療第14天（D14）檢測所有患者纖維蛋白原水平、評估出血情況及治療中的不良反應(yīng)。治療前后分別檢查患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能等評估不良反應(yīng)情況。應(yīng)用中國2016版原發(fā)免疫性血小板減少性紫癜出血評分量表，對兩組患者進行出血評分并評估[10]。治療后繼續(xù)觀察隨訪1周，檢測血漿纖維蛋白原水平變化，記錄患者的出血情況，統(tǒng)計各組患者住院時間和病死率以及脫組情況，進行預(yù)后分析。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用兩個獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗;計數(shù)資料（病死率）用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者纖維蛋白原水平比較

共觀察14 d，剔除死亡例數(shù)，觀察存活病例，包括已康復(fù)出院的患者。治療前兩組患者的血漿纖維蛋白原水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;D3、D6、D14治療組患者的纖維蛋白原水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。且輸注血漿并不能明顯改善患者的纖維蛋白原水平。見表1。

2.2 兩組患者出血評分比較

治療前兩組患者的出血評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。輸注后D3，D6，D14治療組與對照組比較，出血評分顯著減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者預(yù)后情況比較

兩組比較，治療組患者住院時間減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩組病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。治療組中發(fā)生顱內(nèi)出血2例，肺出血1例，脫組1例。對照組中發(fā)生顱內(nèi)出血4例，肺出血3例，消化道出血2例，泌尿道出血1例，脫組4例（4例中3例死亡），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

纖維蛋白原由肝細胞合成和分泌，為機體止血生理中重要的凝血因子，在凝血、血小板聚集、纖維蛋白溶解、炎癥和腫瘤生長中發(fā)揮重要作用[11-13]。在凝血過程中，F(xiàn)ib中的血纖肽A和B被凝血酶切割形成纖維蛋白單體，進而形成纖維蛋白，穩(wěn)定血小板的聚集[14]。當血漿中的Fib<1.5 g/L即可診斷為低纖維蛋白原血癥[15]。Fib降低的原因有多種，如先天性Fib缺乏癥、嚴重的肝實質(zhì)損害、原發(fā)性纖溶亢進、繼發(fā)性纖溶亢進如DIC、血栓性疾病等，而繼發(fā)性纖溶亢進與腫瘤相關(guān)[16]。

血液科低纖維蛋白原血癥可見于各種血液腫瘤患者免疫力低下后引發(fā)的膿毒癥、APL初發(fā)誘導(dǎo)期、ALL門冬酰胺酶化療后等。輕型表現(xiàn)為皮膚黏膜出血，嚴重者可發(fā)生內(nèi)臟出血甚至死亡[17]。多年來的臨床觀察研究表明，及時補充纖維蛋白原可有效改善獲得性低纖維蛋白原血癥患者的出血情況[18]。目前Fib定量檢測作為出凝血狀態(tài)篩選及確認的實驗室指標已廣泛應(yīng)用于臨床，有文獻報道Fib的水平對腫瘤等疾病的治療及預(yù)后具有重要意義[19]。

由于缺乏前瞻性或連貫性臨床研究，低纖維蛋白原血癥的臨界水平目前仍具有爭議性，對于血漿Fib濃度應(yīng)維持在怎樣的水平及如何處理低纖維蛋白原血癥仍缺乏統(tǒng)一的共識和指南。既往國內(nèi)臨床醫(yī)師提出，當患者Fib<1.0 g/L時，常認為與原發(fā)病有關(guān)，在治療原發(fā)病的同時給予補充血漿、冷沉淀、Fib針劑等對癥支持治療，且維持Fib水平在1.0～1.5 g/L;而歐洲國家建議，當Fib<1.5 g/L時需及時予以補充，維持Fib在1.5～2.0 g/L。本研究發(fā)現(xiàn)治療組在D3、D6時患者的纖維蛋白原水平基本維持在>1.5 g/L，而對照組則<1.5 g/L，比較該時間段患者的出血情況，治療組較對照組出血情況顯著減少，提示維持患者纖維蛋白原水平>1.5 g/L可減少患者的出血風險。其原因可能是在對照組維持的纖維蛋白原水平時，纖維蛋白原濃度足以協(xié)助血小板聚集，但是過低的纖維蛋白原濃度不能充分支持功能性止血凝塊的構(gòu)建。Lunde等[20]的7項隨機對照研究均未發(fā)現(xiàn)補充纖維蛋白原對死亡率有顯著影響，本次研究結(jié)果也提示治療組可減少患者的住院時間，但不能減少病死率，兩組患者的病死率無顯著差異。

本研究存在不足之處：（1）本研究選取對象為血液科3類不同患者，不同疾病患者間的原發(fā)病治療藥物種類及劑量可能對纖維蛋白原的檢測及出血情況評價存在一定誤差。（2）本研究樣本量較少，可能存在實驗結(jié)果偏倚。（3）本研究只進行臨床觀察研究，并未進行血栓彈力圖和旋轉(zhuǎn)血栓彈力檢測等試驗，觀察血漿纖維蛋白原濃度對血小板的聚集作用及其他凝血指標的監(jiān)測管理。在今后的研究中需擴大樣本量，單獨研究不同疾病類型患者發(fā)生低纖維蛋白原血癥的情況，并進行血栓彈力圖及其他凝血功能指標的監(jiān)測與分析。

綜上所述，低纖維蛋白原血癥患者具有高出血風險，及時補充纖維蛋白原可快速提升血漿纖維蛋白原濃度，改善患者臨床出血癥狀，減少住院時間，但不能降低病死率，且維持纖維蛋白原水平>1.5 g/L可能使患者獲益更多。

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（收稿日期：2020-06-15）