陳毅鋒，劉鐵榜

橋本腦病(HE)因大劑量激素沖擊治療可使臨床癥狀及影像學表現(xiàn)快速緩解，因此又稱為自身免疫性甲狀腺炎相關的激素反應性腦病(SREAT)[1]。兒童HE發(fā)病率低，同時臨床癥狀表現(xiàn)多樣，本文報告1例以精神行為異常為首發(fā)的HE病例并對HE進行文獻復習。

1 病例

1.1 入院情況 患者，女，14歲，因“急起行為異常2 d”于2019年6月29日第1次入院。入院2 d前，患者家屬發(fā)現(xiàn)患者精神行為異常，無故哭泣，胡言亂語，敏感多疑，稱父母騙她，不相信她，看到父母拿著手機，她問父母“為什么要錄音”，看到家里一個沒有用的攝像頭，問父母“為什么要監(jiān)視我”，大喊大叫有重復言語，反復喊“不是我，不是我，你們?yōu)槭裁床幌嘈盼摇?。有發(fā)熱史(病前有發(fā)熱，最高溫度38℃，后對癥治療好轉)，無腹瀉、嘔吐，無暈厥，無抽搐。進食差，夜眠差，小便正常，大便未解。遂由家人送至我院就診，門診急查顱腦CT未見明顯異常。患者個人史、既往史無特殊；家族史：患者父親曾患精神異常，服藥1年多，未再復發(fā)(具體診療經過不詳)?；颊唠p胞胎妹妹曾患HE及甲狀腺功能減退癥，目前已治愈。入院查體：生命體征平穩(wěn)，查體未見明顯異常。精神檢查：意識清晰，接觸被動，交談不合作，表情緊張，大喊大叫，未引出明顯的幻覺妄想癥狀、強迫觀念，無自知力。問話不答，無法了解其內心體驗，情感反應顯恐懼，情感反應不協(xié)調，意志顯增強，動作顯興奮。診斷考慮“①腦損害和功能紊亂以及軀體疾病所致的其他精神障礙； ②急性而短暫的精神病性障礙”。

1.2 診療經過 甲狀腺功能檢查5項： 促甲狀腺激素(TSH) 28.11 mIU/L↑，三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)正常，血常規(guī)、生化檢查、傳染病、性傳播疾病篩查陰性，尿毒品3項陰性。后完善甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)>1 300.0 IU/ml。甲狀腺彩超：甲狀腺回聲不均勻。心電圖、腦電圖未見明顯異常。頭顱磁共振成像(MRI)結果提示考慮雙側放射冠區(qū)特發(fā)性腦白質改變。予奧氮平5 mg/d治療。患者仍表現(xiàn)言行紊亂。見圖1。

2019年7月3日患者在深圳市兒童醫(yī)院神經內科進一步就診。7月5日，甲狀腺功能：甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab) 206.77 IU/ml↑、TPO-Ab>1 000.00 U/ml，TSH 6.51 μIU/ml↑、T4 62.46 nmol/L↓、自身抗體+抗核抗體(ANA)+抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)均為陰性。腦脊液常規(guī)及生化均在正常范圍。腦脊液：EB病毒DNA測定，結合桿菌DNA測定，單純皰疹病毒DNA測定均為陰性。繼續(xù)予奧氮平5 mg/d，

圖1 顱腦磁共振圖

注：左：T2像；右：Flair像

患者仍有胡言亂語。7月6日，腦脊液：TPO-Ab 10.19 U/ml↑、FT4<5.15 pmol/L↓、FT 31.54 pmol/L↓、T3<0.38 nmol/L↓、T4<11.71 nmol/L↓； 外送血、腦脊液：副腫瘤性神經綜合征譜及自身免疫性腦炎抗體譜均為陰性。腦脊液培養(yǎng)3 d無菌生長。腦電圖：界線性；睡眠背景欠佳。腦地形圖未見異常。診斷：①HE；②橋本氏甲狀腺炎；③幻覺妄想綜合征？于7月7日至9日予丙種球蛋白輸注(每次400 mg/kg)，甲強龍沖擊治療(每次10 mg/kg)，9日改為醋酸潑尼松口服30 mg(每日2次)，繼續(xù)丙球輸注。11日心理科會診診斷：幻覺妄想狀態(tài)，予奧氮平10 mg每日2次治療。內分泌科會診意見與左甲狀腺素片25 μg 每日1次。經治療患者基本無胡言亂語，否認幻覺妄想，仍偶有煩躁，好轉出院。

2 討論

2.1 流行病學 成年人群中HE的發(fā)病率大約為 2.1/100000,男女發(fā)病比例約為 1∶4，各年齡段均可受累，最小的女性患者為2歲10個月，最大為86歲，青少年人群的平均患病年齡為 12～14 歲，成年人群的平均患病年齡為45～55歲[2-3]。

2.2 機制 HE的發(fā)病機制還尚不清楚，目前傾向于認為HE是一種自身免疫性疾病，同時炎癥在疾病的發(fā)生也起了重要的作用[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn)HE患者的血液中TG-Ab及TPO-Ab顯著升高，而自身抗體與甲狀腺抗體有著相似的抗原反應，并且他們同樣對激素治療敏感。同時最新的研究[5]發(fā)現(xiàn)自身抗體之一抗α烯醇化酶(NAE)可能成為診斷HE的生物標志物。在部分HE病例活檢中發(fā)現(xiàn)腦組織血管周圍大量淋巴細胞浸潤，提示HE與炎癥相關。

2.3 臨床表現(xiàn) HE的臨床表現(xiàn)多種多樣。Zhou等[3]總結為以下方面：行為改變、意識模糊、認知功能減退、中風樣發(fā)作、遺忘綜合征、共濟失調、癲癇發(fā)作、肌陣攣以及精神癥狀。精神癥狀是HE一個重要癥狀。Menon等[6]綜述顯示最常見預示HE的精神癥狀是急性精神病(26.1%)、抑郁障礙(23.9%)、雙向情感障礙(15.2%)、癡呆(10.9%)和急性腦病(10.9%)。Lee等[7]回顧了2008年至2016年診斷患有HE的6名兒童的臨床表現(xiàn)，結果表明出現(xiàn)癥狀的是意識改變(100%)、行為改變(83.3%)、癲癇發(fā)作(66.7%)、精神病癥狀(66.7%)、異常運動(33.3%)和短暫遺忘(16.7%)。宋麗芳等[8]回顧了15例兒童HE的臨床特點，其中抽搐發(fā)作9 例(60%)、共濟失調4例(27%)、精神行為異常伴認知功能下降2例(13%)、意識障礙3例 (20%)。

2.4 診斷 HE的診斷缺乏特異性。目前傾向于參考 2016 年 Lancet Neurology 發(fā)布的關于HE的最新診斷標準[9]。 即：①出現(xiàn)幻覺、癲癇、肌張力障礙或卒中樣發(fā)作的腦病癥狀；②亞臨床或輕度甲狀腺疾?。虎勰X磁共振正?；蚍翘禺愋援惓Ｐ盘?；④血清甲狀腺抗體陽性(TPO-Ab/TG-Ab)；⑤血清和腦脊液中無特征性神經系統(tǒng)相關抗體；⑥排除其他可能原因導致的疾病。由于缺乏診斷特異性，診斷HE時需要與中樞神經系統(tǒng)感染性疾病、其他自身免疫性腦炎及副腫瘤相關疾病相鑒別，包括病毒性腦炎、克雅氏病、急性化膿性腦膜炎、亞急性硬化性腦炎、抗NMDA受體腦炎以及抗GABA受體腦炎等。本例患者符合上述診斷標準。

2.5 輔助檢查 大部分HE患者中會表現(xiàn)出甲狀腺抗體的異常升高，包括TG-Ab或TPO-Ab，并且甲狀腺抗體的異常升高是診斷HE所必需的。然而，多個案例報道[1,10]血漿抗甲狀腺抗體的滴度與HE的嚴重程度無關，甚至抗甲狀腺抗體滴度在治療后仍然可以檢測到。本例患者在起病時血清TPO-Ab 和TG-Ab明顯升高，腦脊液TPO-Ab升高，同時伴有甲狀腺功能減退。

HE的患者常見有腦脊液蛋白質水平升高，伴有腦脊液甲狀腺抗體的升高。腦脊液蛋白質可能隨著治療而下降，而即使臨床癥狀改善，腦脊液甲狀腺抗體仍可能異常升高。由于血漿抗甲狀腺抗體在診斷HE中的特異性較低，建議在疑似HE病例中檢查血液和腦脊液中抗甲狀腺抗體的升高情況有助于對疾病的診斷。本例患者的腦脊液抗甲狀腺過氧化酶抗體升高與上述報道相符。

大多數(shù)HE患者同時患有橋本氏甲狀腺炎或者是Graves病。雖然在HE患者中抗甲狀腺抗體升高，報告顯示約有42%的患者甲狀腺功能正常。然而橋本甲狀腺炎或是Graves病患者也有可能表現(xiàn)出HE的癥狀。本例患者在診斷HE時同時診斷了橋本氏甲狀腺炎，同時伴有甲狀腺功能減退；與Mamoudjy等[11]研究結果相符，有一部分的HE患者患有甲狀腺功能減退癥。

絕大多數(shù)HE的患者顱腦MRI掃描無特異性表現(xiàn)，常見的有缺血性病變、脫髓鞘、水腫和萎縮。并且影像表現(xiàn)大多數(shù)和臨床癥狀無明顯相關性[15]。小部分患者顱腦MRI提示海馬或顳葉異常信號，這可能和HE患者的記憶喪失或癲癇發(fā)作有關[12]。本例患兒MRI提示雙側放射冠多發(fā)的白質變性。 絕大多數(shù)HE患者有腦電圖的異常，以慢波改變?yōu)橹?。本例患者的腦電圖未見典型的慢波表現(xiàn)。

2.6 治療 兒童HE的治療與成人無明顯差異。目前首選治療藥物為糖皮質激素,且多數(shù)患者對激素治療反應良好。目前推薦的治療方案為:大劑量甲潑尼龍20～30 mg/(kg·d)沖擊治療3～5 d 后,改為潑尼松1～2 mg/(kg·d) 維持治療。根據(jù)臨床癥狀緩解后逐漸減量,療程多為3～6個月,同時可給予神經營養(yǎng)藥物如神經生長因子或 B 族維生素等綜合治療[9]。在成人和兒童中，若糖皮質激素治療效果欠佳或病情復發(fā)者,聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白治療可以明顯改善臨床癥狀。對皮質類固醇耐藥的患者，建議與免疫抑制劑聯(lián)合使用，例如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤，同時有報道[11]血漿置換療法也有良好的療效。對于合并甲狀腺功能異常患兒可給予甲狀腺素片或抗甲狀腺藥物治療。對于重癥患兒出現(xiàn)抽搐及運動障礙患兒可給予抗癲癇藥物治療。有報道[13]使用左乙拉西坦效果良好。對于有精神病性癥狀的HE患者，一般對抗精神病藥反應較差，一般精神病性癥狀會隨著激素的使用好轉。本例患兒早期使用激素及丙種球蛋白治療，同時聯(lián)用奧氮平，精神癥狀逐漸好轉。

HE通常是可逆的，但是如果不能及時識別HE，并給予正確的治療，則可能導致嚴重損害。精神科醫(yī)師在臨床診治當中，當遇到起病形式、臨床表現(xiàn)不典型，對抗精神病藥及抗抑郁藥效果不佳的患者需考慮HE的可能；同時完善抗甲狀腺抗體、腦電圖、MRI等相關檢查，其中抗甲狀腺抗體升高提示HE的可能。