孫文霞 劉 源 任 靜

（成都大學(xué)四川抗菌素工業(yè)研究所，四川 成都 610052）

分析化學(xué)與其他學(xué)科相結(jié)合，衍生出很多新的分支，體內(nèi)藥物分析即為其中之一。體內(nèi)藥物分析（analysis of drugs in biological samples）又叫做生物藥物分析（biopharmaceutic analysis）、生物醫(yī)藥分析（biomedical analysis）或體液藥物分析，是一門通過現(xiàn)代分析技術(shù)研究藥物及其代謝物在生物體內(nèi)數(shù)量和質(zhì)量變化規(guī)律的方法學(xué)科[1，2]。通過分析人或動(dòng)物體液及各組織器官中藥物及代謝物濃度，獲得藥動(dòng)力學(xué)的各種參數(shù)，以及代謝的方式、途徑等信息，為新藥開發(fā)和臨床合理應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。上世紀(jì)70 年代初，國外專家率先開展體內(nèi)藥物分析研究，到80 年代體內(nèi)藥物分析學(xué)科日趨成熟，國內(nèi)一些高等醫(yī)藥院校開始將其作為本科生和研究生教學(xué)的必修或選修課程。近20 年來，隨著藥學(xué)事業(yè)的迅速發(fā)展，藥物代謝研究的不斷深入，以及微量分析技術(shù)的快速發(fā)展，體內(nèi)藥物分析得到了蓬勃發(fā)展，在新藥研發(fā)、安全性評(píng)價(jià)和臨床合理用藥中的作用越來越突出。

體內(nèi)藥物分析是一門實(shí)踐性和理論性都很強(qiáng)的專業(yè)課程，我所將其設(shè)為藥學(xué)專業(yè)研究生的選修課，希望通過教學(xué)使學(xué)生加深對(duì)體內(nèi)藥物分析基本理論的理解，掌握生物樣品的分析方法，重點(diǎn)培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立設(shè)計(jì)試驗(yàn)與解決問題的能力，為新藥研制及藥物臨床監(jiān)測培養(yǎng)人才。結(jié)合我所的實(shí)際科研教學(xué)條件以及筆者的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，本文對(duì)體內(nèi)藥物分析的課程建設(shè)及培養(yǎng)形式進(jìn)行了探討，供各位同仁批評(píng)指正。

一、根據(jù)我所碩士研究生的特點(diǎn)，運(yùn)用多種教學(xué)手段，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣

1. 采取師生角色互換教學(xué)方式

體內(nèi)藥物分析是從藥物分析派生出的亞學(xué)科，與藥代動(dòng)力學(xué)、臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)等學(xué)科互相關(guān)聯(lián)、密不可分，需要在分析化學(xué)、藥物分析以及儀器分析等學(xué)科基礎(chǔ)上進(jìn)行學(xué)習(xí)。我所藥學(xué)專業(yè)研究生大多數(shù)畢業(yè)于二類本科院校，碩士專業(yè)方向有藥理學(xué)、藥物分析、藥物化學(xué)、中藥學(xué)和微生物學(xué)等等，雖然專業(yè)背景參差不齊，但基本上都具有一定的分析化學(xué)和藥物分析專業(yè)知識(shí)，并且少數(shù)學(xué)生在本科階段就曾學(xué)習(xí)過《體內(nèi)藥物分析》課程，具備一定理論基礎(chǔ)。因而在部分理論教學(xué)過程中（每學(xué)期2 次），可采取師生角色互換形式。傳統(tǒng)的教學(xué)中，一般都是教師作為“主角”，在臺(tái)上采取“課件+講授+粉筆”形式授課；學(xué)生作為“配角”在臺(tái)下聽，被動(dòng)參與學(xué)習(xí)興趣不高，學(xué)習(xí)效率低。角色互換后，學(xué)生有了“我的課堂我做主”的意識(shí)，學(xué)習(xí)熱情高漲；其次學(xué)生需要事先圍繞主題準(zhǔn)備課件，在備課過程中查閱各種資料或網(wǎng)絡(luò)可獲取更多更新的知識(shí)，還可以培養(yǎng)學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題和解決問題的能力。另外，遇到難以解決的問題，可以與教師討論交流，拉近師生關(guān)系。學(xué)生在臺(tái)上講課還可以提高語言表達(dá)能力，組織把控能力，增強(qiáng)自信心。最后，老師補(bǔ)充遺漏的知識(shí)點(diǎn)，對(duì)講解過程中不正確的內(nèi)容進(jìn)行糾正，并針對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行課堂討論，最后再對(duì)教學(xué)重點(diǎn)和難點(diǎn)加以歸納?；Q角色，可營造師生平等的氣氛，教師從知識(shí)的傳授者變?yōu)橹腔鄣膯⒌险?，從而達(dá)到師生共贏的教學(xué)效果。

2. 充分利用現(xiàn)場教學(xué)

現(xiàn)場教學(xué)是指組織學(xué)生到生產(chǎn)現(xiàn)場或社會(huì)生活現(xiàn)場學(xué)習(xí)有關(guān)知識(shí)和技能或接受思想品德教育的教學(xué)形式[3]。體內(nèi)藥物分析方法需要依賴高選擇性和高靈敏度的現(xiàn)代化分析儀器得以實(shí)現(xiàn)。我所是實(shí)驗(yàn)室研究與中試孵化、技術(shù)創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用開發(fā)并舉，產(chǎn)學(xué)研用特色明顯的國家主要藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)和藥學(xué)人才培養(yǎng)基地，擁有專業(yè)精密儀器設(shè)備上千臺(tái)套，包括液相色譜儀、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀等高端儀器。同時(shí)，我所每年選修該課程的人數(shù)為10-15 人，適合采取小班現(xiàn)場教學(xué)。在講授生物樣品測定的主要分析技術(shù)章節(jié)，包括HPLC 法、LC-MS/MS 法、LC-MS 等分析手段時(shí)，可有效整合所里儀器設(shè)備資源，將課堂搬到實(shí)驗(yàn)室儀器旁，突破傳統(tǒng)教學(xué)的時(shí)空限制，凸顯教學(xué)的直觀性。比如講到HPLC-MS/MS 法時(shí)，首先教師系統(tǒng)地講解儀器設(shè)備的工作原理和主要構(gòu)造，然后在儀器旁進(jìn)行現(xiàn)場結(jié)構(gòu)展示和操作演示，詳細(xì)介紹電噴霧離子化接口的工作原理，如何進(jìn)行選擇性離子監(jiān)測（SIM）和多選擇反應(yīng)監(jiān)測（MRM）等，把抽象問題具體化，理論與實(shí)踐即時(shí)緊密結(jié)合，增強(qiáng)學(xué)生對(duì)儀器的感性認(rèn)識(shí)，便于理解晦澀難懂的知識(shí)點(diǎn)，有利于理論知識(shí)與相關(guān)儀器知識(shí)的融會(huì)貫通。

3. 嘗試案例教學(xué)法

我所專業(yè)從事新藥開發(fā)，教師們上課之余也在承接藥企委托的新藥申報(bào)項(xiàng)目并撰寫申報(bào)資料，如新藥的藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性研究等，具有豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。教師可將不涉及保密的申報(bào)書作為案例進(jìn)行系統(tǒng)講解，比如如何選擇前處理方法，如何進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，驗(yàn)證指標(biāo)和要求是什么，如何進(jìn)行數(shù)據(jù)分析等等，讓學(xué)生對(duì)體內(nèi)藥物分析的應(yīng)用以及新藥申報(bào)程序具有全面的認(rèn)識(shí)，達(dá)到事半功倍的教學(xué)效果。

二、及時(shí)更新課程內(nèi)容，補(bǔ)充參考資料，使教學(xué)具有實(shí)用性和實(shí)戰(zhàn)性

研究生教材是高等院校研究生教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)方法的知識(shí)載體，目前我所尚未針對(duì)體內(nèi)藥物分析課程專門編寫教材，而是參考姚彤煒主編的《體內(nèi)藥物分析》。該書主要包含4個(gè)模塊，即體內(nèi)藥物分析的基本知識(shí)介紹，生物樣品測定的主要分析技術(shù)，體內(nèi)藥物分析在不同領(lǐng)域中的應(yīng)用以及體內(nèi)藥物分析實(shí)驗(yàn)，適用于研究生和本科生教學(xué)。與本科教學(xué)不同，研究生教材強(qiáng)調(diào)的是“新”，更重視時(shí)效性，因而要求教師不斷加強(qiáng)學(xué)習(xí)，關(guān)注學(xué)科領(lǐng)域的最新動(dòng)態(tài)，及時(shí)更新教學(xué)內(nèi)容。新藥研發(fā)中的藥代動(dòng)力學(xué)研究以及臨床藥物治療監(jiān)測(TDM)等均需要依賴體內(nèi)藥物分析才能完成。隨著各國新藥申報(bào)政策要求日趨嚴(yán)格，也為體內(nèi)藥物分析提出新的要求，教學(xué)中應(yīng)及時(shí)跟蹤國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)、美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品評(píng)估局（EMA）所頒布的有關(guān)生物分析方法確證的指導(dǎo)原則，便于學(xué)生學(xué)以致用，為今后從事新藥申報(bào)和注冊工作提供參考。

全球醫(yī)藥行業(yè)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速進(jìn)步，推動(dòng)藥物分析儀器、微量分析和痕量分析技術(shù)不斷地推陳出新，而教材的編寫速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上科技的發(fā)展。比如色譜技術(shù)一直是體內(nèi)藥物分析最強(qiáng)有力的手段，近來一些新興色譜技術(shù)，如超高效液相色譜法（UPLC）、超臨界流體色譜法（SFC）、高效毛細(xì)管電泳法（HPCE）、手性色譜法（CC）、膠束色譜法（MC）、分子生物色譜技術(shù)、色譜固相微萃取聯(lián)用法（SPME-LC-MS）等紛紛應(yīng)用到體內(nèi)藥物分析中來，教師要突破教材的范圍，拓展知識(shí)面，引導(dǎo)學(xué)生關(guān)注本專業(yè)的最新進(jìn)展。

借助實(shí)驗(yàn)教具和多媒體課件豐富教學(xué)內(nèi)容，將抽象的知識(shí)形象化，增加學(xué)生的感性認(rèn)識(shí)。比如講解生物樣品前處理方法的內(nèi)容時(shí)，加一些相關(guān)視頻和圖片，并將方法中用到的固相萃取小柱、固相萃取裝置等帶到課堂，以圖文并茂的方式授課，加深學(xué)生直觀印象，更有利于對(duì)內(nèi)容的理解，提高教學(xué)效果。

三、增設(shè)實(shí)驗(yàn)教學(xué)，提高學(xué)生的實(shí)踐水平

研究生教育著重培養(yǎng)學(xué)生實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和解決問題的能力，而體內(nèi)藥物分析是實(shí)用性很強(qiáng)的課程，要求學(xué)生具有較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)操作能力[4]。由于我所科研條件較好，具備生物樣品處理和檢測的高端精密儀器，建議所里投入一定經(jīng)費(fèi)，在理論教學(xué)之后開展實(shí)驗(yàn)課（2-3 次每學(xué)期），實(shí)驗(yàn)內(nèi)容由教師根據(jù)現(xiàn)有的試驗(yàn)條件和授課內(nèi)容而定，比如安排測定某個(gè)藥物的血漿樣品濃度，學(xué)生以3-5 人為一組，課前組員們根據(jù)理論知識(shí)以及查閱相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行前處理方法設(shè)計(jì)以及測定方法部分驗(yàn)證設(shè)計(jì)，然后進(jìn)行小組討論確定實(shí)驗(yàn)方案并在實(shí)驗(yàn)課中實(shí)施，最后總結(jié)實(shí)驗(yàn)成功或失敗的經(jīng)驗(yàn)?；蛘哂行д纤鶅?nèi)資源，在一些課題組進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)或生物等效性橫向課題試驗(yàn)時(shí)，讓學(xué)生進(jìn)行旁觀或者參與部分試驗(yàn)，培養(yǎng)學(xué)生的實(shí)際操作能力以及分析解決問題的能力，從而提高學(xué)生的實(shí)踐水平。

四、多元化考核方式，充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的積極性

課程考核為教學(xué)中一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)，多方位的課程考核，不僅能夠考察學(xué)生對(duì)知識(shí)點(diǎn)的掌握程度，還能夠全面提高學(xué)生的綜合能力。我所目前的考核方式包括期末開卷考試（60%）+實(shí)踐考核（30%）+平時(shí)考勤（10%），對(duì)學(xué)生的基礎(chǔ)知識(shí)、分析問題和解決問題的能力以及學(xué)習(xí)態(tài)度等全方面客觀評(píng)價(jià)。在開卷考試中，考生可以自由查看資料、課本，但是不可以互相商量答案，也不能向他人借閱資料。與閉卷考試相比，開卷考試的試題更具開放性，更加靈活，為考生提供了充分的思考空間，有利于考生充分發(fā)表自己的見解和水平。實(shí)踐對(duì)研究生綜合素質(zhì)的培養(yǎng)非常重要，通過實(shí)驗(yàn)考核，可以幫助教師深入了解學(xué)生對(duì)知識(shí)點(diǎn)的理解程度以及學(xué)生的實(shí)踐動(dòng)手能力。加強(qiáng)學(xué)生考勤，維護(hù)良好的教學(xué)秩序，可以督促學(xué)生參與到課程學(xué)習(xí)中來，營造良好的學(xué)風(fēng)。多元化的課程考核方式，不僅符合現(xiàn)代教育理念具有導(dǎo)向和激勵(lì)功能，同時(shí)也調(diào)動(dòng)了學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，提高了對(duì)課程的重視程度[5,6]。

總之，在碩士研究生體內(nèi)藥物分析教學(xué)中，根據(jù)研究生自身特點(diǎn)，依托我所的科研實(shí)踐和教學(xué)條件，通過合理的課程設(shè)置、靈活運(yùn)用多種教學(xué)手段、理論與實(shí)踐緊密結(jié)合，因材施教，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性和主動(dòng)性，提高體內(nèi)藥物分析課程的教學(xué)效果，也為新藥開發(fā)以及臨床合理用藥培養(yǎng)合格的后備人才。