禹紅蓮， 竺 紅， 陳 瑤

（1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四二醫(yī)院，銀川 750004； 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，銀川 750004； 3.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004）

POMES 綜合征是一組以多發(fā)性周圍神經(jīng)病和單克隆漿細(xì)胞增生為主要臨床表現(xiàn)，累及神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液、消化、皮膚、漿膜腔等多系統(tǒng)損害的綜合征。其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，首先被 Crow 和 Fukase 提出，也被稱為 Crow-Fukase 綜合征[1-2]，其臨床表現(xiàn)主要為多發(fā)性神經(jīng)?。╬olyneuropathy）、臟器腫大（organomegaly）、M蛋白（M protein）、內(nèi)分泌病（endocrinopathy）和皮膚改變（skin changes），Bardwish 取本病的五大臨床特征的英文首字母，命名為POEMS 綜合征。POMES 是一種罕見的疾病，因其多系統(tǒng)累及、臨床表現(xiàn)不一、非特異性等特點(diǎn)，常被漏診或誤診?，F(xiàn)將寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2010—2017 年確診的5 例POMES 綜合征臨床特點(diǎn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2010—2017 年就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院確診的5 例POMES 綜合征患者病歷資料，其中男性 2 例，女性 3 例，年齡 40～57 歲，發(fā)病至確診時間2 個月～7 年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有病例均符合2003 年P(guān)OMES 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，無慢病毒感染、長期放射線及化學(xué)試劑接觸史，既往無內(nèi)分泌及血液病病史。均行胸部CT、B 超、超聲心動圖、肌電圖、血清免疫球蛋白、內(nèi)分泌功能等檢查，行腰椎穿刺4 例，骨髓穿刺3 例。

1.3 臨床表現(xiàn)

（1）首發(fā)癥狀：4 例（80%）患者主要以四肢無力、麻木為首發(fā)癥狀，其他癥狀包括四肢末端感覺減退、皮膚變黑及雙下肢水腫。另外1 例（20%）以植物神經(jīng)損害起病，表現(xiàn)為雷諾綜合征。（2）周圍神經(jīng)損害：所有患者表現(xiàn)為慢性、進(jìn)行性四肢無力、四肢末端感覺減退，下肢重于上肢。（3）皮膚改變：5 例患者就診時均有不同程度皮膚改變，表現(xiàn)為全身皮膚粗糙，皮膚廣泛色素沉著、發(fā)黑。4 例皮膚發(fā)黑以顏面部及四肢末端為主，1 例皮膚色素沉著尤以腰帶區(qū)、乳暈、掌紋處明顯。（4）臟器腫大:B 超結(jié)果提示肝臟腫大4例（80%），脾臟腫大 3 例（60%），淋巴結(jié)腫大 3 例（60%）。（5）水腫：胸腔積液 2 例（40%），心包積液 4 例（80%），腹水 1 例（20%），雙下肢水腫 2 例（40%）。

1.4 輔助檢查

（1）血清免疫球蛋白檢查：5 例（100%）免疫固定電泳提示有異常M 蛋白，γ 球蛋白升高3例，IgA 陽性 1 例，IgM 陽性 1 例。（2）內(nèi)分泌功能檢查：甲狀腺功能減退者3 例，表現(xiàn)為T3 下降3例，T4 下降 1 例，TSH 升高 1 例，甲狀腺球蛋白異常 1 例，1 例催乳素（2786 mIU·L-1）、雌二醇（1155 pmol·L-1）升高。1 例表現(xiàn)為血鈣降低，血糖基本正常。（3）穿刺檢查：4 例（80%）行腰椎穿刺均提示細(xì)胞蛋白分離現(xiàn)象，顱內(nèi)壓及腦脊液細(xì)胞數(shù)均正常。3 例（60%）行骨髓穿刺，其中1 例提示增生性骨髓象，1 例提示巨核成熟障礙，另1 例三系增生良好，未見異常細(xì)胞。（4）肌電圖檢查：5 例（100%）肌電圖均提示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，脫髓鞘損害為主，運(yùn)動、感覺纖維均受累。

1.5 治療與轉(zhuǎn)歸

5 例患者均給予糖皮質(zhì)激素 60 mg·d-1，3 例應(yīng)用激素治療后癥狀改善后出院，以皮膚癥狀改善為主，周圍神經(jīng)病變緩解不明顯，出院后未隨診；1 例于北京協(xié)和醫(yī)院行化療及自體外周血干細(xì)胞移植，5 年后診斷為淋巴瘤；1 例治療效果不佳自動出院。

2 討論

POMES 綜合征是一種累及神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液、消化、皮膚、漿膜腔等多系統(tǒng)損害的綜合征，其原因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。有報道[4-6]顯示，該病的發(fā)生可能與B 細(xì)胞克隆性增殖導(dǎo)致單克隆免球蛋白升高、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）過度表達(dá)、自身免疫作用、人類皰疹病毒8 型和EB病毒感染等有關(guān)。研究[7-8]報道，POEMS 綜合征患者中，100%具有周圍神經(jīng)損害，68%～89%皮膚改變，67%～84%存在內(nèi)分泌異常，45%～85%臟器腫大（24%～78%肝臟腫大、26%～74%淋巴結(jié)腫大、22%～70%脾臟腫大），29%～87%有水腫或漿膜腔積液（周圍性水腫24%～89%、心包積液1%～64%、腹水 7%～54%、胸腔積液 3%～43%），24%～54%存在M 蛋白異常。周圍神經(jīng)病變是POEMS綜合征診斷的必要條件，常常是其主要表現(xiàn)，病變以雙下肢麻木或感覺異常起病，從遠(yuǎn)端向近端進(jìn)展，出現(xiàn)肢體無力，漸累及雙上肢。POEMS 綜合征周圍神經(jīng)病變與糖尿病周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)相似，兩病均可出現(xiàn)感覺減退，從遠(yuǎn)端開始進(jìn)行性加重，感覺、運(yùn)動均受累，肌電圖上主要表現(xiàn)為感覺運(yùn)動脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。不同之處是糖尿病周圍神經(jīng)病變不累及上肢，且鮮有肌肉萎縮、肌無力的表現(xiàn)[8]。內(nèi)分泌異常中最常見的是性腺功能減退，其余依次是甲狀腺功能異常、糖代謝異常、腎上腺功能減退，最常見的甲狀腺功能異常是甲狀腺功能減退[7]。皮膚改變主要表現(xiàn)為皮膚粗糙、廣泛色素沉著、發(fā)黑[8]。本研究5 例均存在周圍神經(jīng)損害及不同程度皮膚改變，其中4 例患者因感覺運(yùn)動神經(jīng)受損癥狀就診于神經(jīng)內(nèi)科，以雙下肢麻木或感覺異常起病，癥狀逐漸從遠(yuǎn)端向近端進(jìn)展，此后出現(xiàn)肢體無力，漸累及雙上肢，1 例以雷諾癥就診風(fēng)濕內(nèi)科，其他表現(xiàn)有皮膚改變、臟器腫大、水腫、漿膜腔積液、M 蛋白異常及內(nèi)分泌異常等。

POMES 患病率約為百萬分之三[9]，因其有累及多系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)不一、非特異性等特點(diǎn)，常被漏診或誤診為慢性格林巴利綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、內(nèi)分泌疾病、結(jié)締組織病等。目前臨床上多采用2003 年 Dispenzieri 等[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）多發(fā)性神經(jīng)病變；（2）單克隆漿細(xì)胞增殖性異常。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1） 硬化性骨病變；（2）Castleman ??；（3）臟器腫大（脾腫大、肝腫大或淋巴結(jié)腫大）；（4）水腫（外周水腫、胸腔積液或腹水）；（5）內(nèi)分泌病變（腎上腺、甲狀腺、垂體、甲狀旁腺及胰腺）；（6）皮膚改變（色素沉著、多毛、血管瘤、指甲蒼白、多血癥）；（7）視盤水腫。符合以上2 條主要標(biāo)準(zhǔn)及至少1 條次要標(biāo)準(zhǔn)或符合1條主要標(biāo)準(zhǔn)及至少3 條次要標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為POEMS 綜合征。2017 年 Dispenzieri 等[7]又提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)中增加了血清或血漿血管內(nèi)皮生長因子升高一項(xiàng)，次要標(biāo)準(zhǔn)中加入血小板增多癥/紅細(xì)胞血癥。但是由于各個實(shí)驗(yàn)室的VEGF 測定值差異較大，正常值也不統(tǒng)一，而且很少有醫(yī)院開展VEGF 測定，因此診斷標(biāo)準(zhǔn)仍以2003 標(biāo)準(zhǔn)為主[10]。國外有個案報道稱在診斷困難情況下，硬化性病變活檢也許是一種有用的診斷方法[11]。

最近研究[12-13]表明，POMES 綜合征5 年生存率分別為79%和84%，10 年生存率為62%和77%，治療效果的關(guān)鍵在于對疾病的認(rèn)識、快速診斷和在不可逆神經(jīng)功能障礙發(fā)生之前的早期干預(yù)。本組5 例患者發(fā)病至確診時間2 個月～7年，其中3 例應(yīng)用激素治療后癥狀改善后出院，以皮膚癥狀改善為主，周圍神經(jīng)病變緩解不明顯，出院后未隨診。1 例于北京協(xié)和醫(yī)院行化療及自體外周血干細(xì)胞移植，5 年后診斷為淋巴瘤，1 例治療效果不佳自動出院。Dispenzieri 等[3]研究稱單用糖皮質(zhì)激素的有效率僅為15%，只能使癥狀獲得輕微改善，且持續(xù)時間不長，長期使用甚至無效，血漿置換、大劑量靜脈滴注免疫球蛋白對部分POEMS 治療有效?？紤]到本病可伴發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤、Castleman 病和孤立性漿細(xì)胞瘤等疾病，其發(fā)病可能源于漿細(xì)胞分泌的毒性物質(zhì)作用于全身臟器，從而導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，自體外周血造血干細(xì)胞移植有望成為治療POEMS 綜合征的一個根本有效方法，亦有研究報告該方法獲得較好療效[14-15]。另外有學(xué)者[5]認(rèn)為，高水平血清VEGF 可能因促血管生成、改變微血管密度、改變血管通透性等功能在POEMS 綜合征一系列癥狀產(chǎn)生中起重要作用，VEGF 水平的變化與疾病活動度的改善或加重顯著相關(guān)，因此血管增生抑制藥（沙利度胺、來那度胺）、抗VEGF 的單克隆抗體（貝伐單抗）等可能對部分患者有效。有研究[16]表明，沙利度胺可用于POEMS 綜合征患者干細(xì)胞移植后的復(fù)發(fā)，沙利度胺聯(lián)合VAD 方案（長春地辛、吡柔比星、地塞米松）治療POEMS 綜合征患者療效明顯。Ordway 等[17]報告1 例POEMS綜合征患者接受由來那度胺、環(huán)磷酰胺及強(qiáng)的松組成的三聯(lián)方案，然后接受大劑量化療及自體外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）治療，病情得到有效控制。也有報道稱貝伐單抗（Bevacizumab）治療后顯著降低血清VEGF，臨床表現(xiàn)有顯著改善[18]。此外，國內(nèi)有報道稱中西醫(yī)結(jié)合治療POMES 能夠緩解患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，抑制病情惡化[19]。

總之，POEMS 綜合征臨床表現(xiàn)不一，常被漏診或誤診，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對該病的認(rèn)識，以早期診斷、早期治療、改善預(yù)后。