鄭鵬豆,王昭君(山西醫(yī)科大學(xué)細(xì)胞生理學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,太原 03000;山西醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系,細(xì)胞生理學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;通訊作者,E-mail:wzhaojun05@6.com)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種以學(xué)習(xí)記憶能力障礙為主要表現(xiàn)的漸進(jìn)性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要累及患者的海馬體和大腦皮質(zhì)區(qū)。AD的主要病理特點(diǎn)是該病患者腦內(nèi)普遍的神經(jīng)元凋亡、大腦皮質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)和老年斑(senile plaque,SP)。據(jù)報(bào)道,世界上每3 s就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)該病患者[1],然而令人惋惜的是至今尚無(wú)有效緩解和完全治愈的藥物問(wèn)世。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可的假說(shuō)主要有:遺傳學(xué)因素、Aβ學(xué)說(shuō)、興奮性氨基酸毒性作用、鈣離子(Ca2+)穩(wěn)態(tài)失調(diào)、胰島素相關(guān)代謝異常、中樞膽堿能系統(tǒng)受損、微管相關(guān)蛋白異常學(xué)說(shuō)、自由基與氧化應(yīng)激、炎癥與免疫機(jī)制等,其中Ca2+失調(diào)假說(shuō)受到廣泛關(guān)注,該假說(shuō)提出在AD發(fā)病早期Ca2+失調(diào)使得細(xì)胞信號(hào)通道異常進(jìn)而造成細(xì)胞功能癱瘓,導(dǎo)致突觸傳遞功能障礙和神經(jīng)元受損。本文將對(duì)這一假說(shuō)延伸的新型預(yù)防或治療性藥物的機(jī)制及其臨床指導(dǎo)價(jià)值做一綜述。

1 Ca2+與AD的相關(guān)性

AD的鈣失調(diào)假說(shuō)于1987年由生理學(xué)家Khachaturian[2]教授首次提出,但起初并未獲得關(guān)注。然而近幾年的科學(xué)研究提供了更加充分的證據(jù)證明神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+紊亂出現(xiàn)在AD病程進(jìn)展中甚至是AD病理改變?cè)缙?在2017年該假說(shuō)才被正式提出并簡(jiǎn)單概述了現(xiàn)階段需要解釋清楚的諸多疑問(wèn)[3]。AD的Ca2+假說(shuō)并不獨(dú)立存在,與其他假說(shuō)關(guān)系密切,鈣信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常改變可能繼發(fā)于β-淀粉樣蛋白(Aβ)的毒性破壞、早老素(presenilin,PS)神經(jīng)毒性作用和細(xì)胞器功能紊亂等。Ca2+是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)許多信號(hào)傳遞通路的媒介,這些離子通路包括了鈣庫(kù)操控的Ca2+通道(store-operated calcium entry,SOCE)、電壓門(mén)控Ca2+通道(voltage-gated Ca2+channel,VGCC)和非特異性離子型谷氨酸受體(non-specific ionotropic glutamate receptor,iGluR)。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)也存在含大量Ca2+的鈣儲(chǔ)池:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)和線粒體。因此,Ca2+也能夠通過(guò)ER膜上的IP3受體和Ryanodine受體釋放到胞質(zhì)內(nèi)[4,5]。而線粒體則通過(guò)單向轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)Ca2+進(jìn)行攝取[6]。過(guò)量的Ca2+進(jìn)入線粒體內(nèi)造成鈣超載可導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(permeability transition pore,PTP)的開(kāi)放,誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡從而影響線粒體功能,繼發(fā)神經(jīng)功能癱瘓[7]。

散發(fā)型AD(sporadic AD,SAD)患者一般在70-80歲階段出現(xiàn)首發(fā)癥狀,而家族型AD(familial AD,FAD)則較早出現(xiàn)。此時(shí)人類大腦的保護(hù)機(jī)制發(fā)揮重要的修復(fù)作用來(lái)對(duì)抗疾病的發(fā)生。當(dāng)神經(jīng)損傷超過(guò)修復(fù)閾值,病理改變開(kāi)始出現(xiàn),Ca2+失調(diào)便是其中之一。在AD的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恐邪l(fā)現(xiàn)隨著疾病發(fā)展細(xì)胞外Ca2+水平不斷上升,胞內(nèi)Ca2+濃度也隨之持續(xù)增加[2,8]。那么為什么AD發(fā)展中Ca2+濃度會(huì)進(jìn)行性升高?是否存在某些信號(hào)通道異常調(diào)控?我們是否可以從其中得到預(yù)防治療AD的新策略?此外,APP(amyloid precursor protein)、PS1(presenilin 1)、PS2(presenilin 2)這些FAD主要的潛在危險(xiǎn)基因突變和Ca2+水平的變化最為密切。自Aβ學(xué)說(shuō)創(chuàng)立以來(lái),APP蛋白水解后產(chǎn)生的Aβ一直被認(rèn)為是AD病理改變的始發(fā)因素?，F(xiàn)在大量的研究使得其核心地位受到質(zhì)疑[9,10],并提出胞內(nèi)Ca2+的紊亂似乎在AD的早期病理過(guò)程中起到了至關(guān)重要的作用。PS是γ分泌酶的催化亞基,在γ分泌酶的催化下,APP水解產(chǎn)生有毒性的β淀粉酶。另外PS1可以作為被動(dòng)Ca2+漏通道[11,12]。

2 AD中神經(jīng)組織Ca2+信號(hào)變化

2.1 細(xì)胞外Ca2+信號(hào)

Aβ學(xué)說(shuō)自問(wèn)世以來(lái)一直被認(rèn)為是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵因素,其神經(jīng)毒性作用備受學(xué)者們關(guān)注[13],但隨著科學(xué)研究的發(fā)展,該學(xué)說(shuō)的地位受到動(dòng)搖[9,10]?，F(xiàn)有諸多研究表明Aβ的濃集會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增加[14-21]。Lopez等[22]也發(fā)現(xiàn)在AD動(dòng)物模型以及AD患者腦細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平均較正常參數(shù)高,并且可能是導(dǎo)致AD疾病進(jìn)展的主要原因。有證據(jù)顯示,Aβ能夠促使胞內(nèi)形成Ca2+通道[23],尤其是NMDAR(N-methyl-D-aspartate receptors)[24-26]。LTP(long-term potentiation)的形成需要激活的NMDAR,而LTP又是腦內(nèi)形成記憶的分子基礎(chǔ)。Aβ使NMDAR過(guò)度興奮繼發(fā)胞內(nèi)鈣超載,增加了神經(jīng)組織的興奮性毒素易感性[27,28]。也有研究證明Aβ寡聚體能直接結(jié)合NMDAR并對(duì)其活性進(jìn)行調(diào)控[29-31]。許多研究也證明在AD早期階段Aβ可通過(guò)激活NMDAR導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平逐步升高[26,32,33]。在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞中也可觀察到Aβ寡聚體損傷RyR介導(dǎo)的Ca2+信號(hào)[35]。此外亞致死濃度的Aβ寡聚體可通過(guò)影響NMDAR使Ca2+持續(xù)內(nèi)流,使線粒體裂解并且抑制RyR介導(dǎo)的樹(shù)突棘的重塑[34]。Aβ42寡聚體能夠通過(guò)促使RyR介導(dǎo)的Ca2+釋放和抑制Ca2+經(jīng)NMDAR以及VGCC的內(nèi)流使胞外Ca2+濃度升高,而胞內(nèi)大量的Ca2+是由BK(big conductance Ca2+-activated potassium)通道激活所觸發(fā)的鉀離子電流造成的,同時(shí)海馬的功能活動(dòng)也會(huì)被抑制[36]。在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)Aβ寡聚體能夠激活NMDAR從而致使動(dòng)物腦內(nèi)基礎(chǔ)Ca2+水平升高,致使突觸棘受損[37]。相反,應(yīng)用Aducanumab(抗Aβ抗體)能夠通過(guò)保護(hù)NMDAR的功能有效減輕Tg2576小鼠中出現(xiàn)的Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞[38]。另外還有研究表明Aβ能夠減少細(xì)胞膜上NMDAR的表達(dá)并增強(qiáng)其內(nèi)吞作用[39],通過(guò)損傷NMDAR依賴的LTP[40]和減少樹(shù)突棘中NMDAR抑制Ca2+內(nèi)流[40,41]。

VGCC是胞膜上的另外一個(gè)鈣通道。有研究指出Aβ寡聚體能破壞海馬神經(jīng)元的突觸傳遞功能,而這可能是因?yàn)镃a2+通過(guò)P/Q型電壓門(mén)控鈣通道減少[42]。然而,也有學(xué)者表示在HEK293細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Aβ寡聚體可以增加P/Q型VGCC引發(fā)的電流[43]。這種差異的表現(xiàn)可能是由于同一分子在不同環(huán)境下對(duì)相同的離子通道調(diào)節(jié)作用不同所致。例如,鉀通道阻斷劑K-conotoxin PVIIA能通過(guò)激活鉀離子通道使鉀電流增強(qiáng)或減少[44]。還有研究表明在3xTg-AD小鼠CA1腦區(qū)中的年齡依賴的L型電壓門(mén)控鈣通道(L-VGCC)電流增加[45]。此外還有其他許多應(yīng)用患者或者AD動(dòng)物模型的研究也證實(shí)通過(guò)抑制L-VGCC的功能能有效保護(hù)神經(jīng)元以及突觸[45-49]。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+信號(hào)

不僅神經(jīng)元膜上的Ca2+通道可受到影響,ER膜上鑲嵌的兩個(gè)介導(dǎo)Ca2+釋放的Ca2+通道,IP3R和RyR,也可受到Aβ的影響[50,51]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不僅是蛋白質(zhì)合成和空間結(jié)構(gòu)形成的重要場(chǎng)所,同時(shí)也能夠通過(guò)整合細(xì)胞內(nèi)外的各種有關(guān)信號(hào)影響應(yīng)激細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸。另外,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2+濃度可調(diào)節(jié)范圍大,可通過(guò)釋放、內(nèi)流和重吸收等共同作用調(diào)控人體組織內(nèi)各種細(xì)胞信號(hào),使其發(fā)生一系列功能變化例如內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、肌肉收縮、細(xì)胞死亡以及學(xué)習(xí)和記憶等。有研究發(fā)現(xiàn),皮層神經(jīng)元內(nèi)的Aβ40和Aβ25-35均能引起IP3R和RyR介導(dǎo)的Ca2+釋放增加;此外,在成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)Aβ42能通過(guò)IP3R介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路引起Ca2+釋放[51]。相反,在Tg2576小鼠中可發(fā)現(xiàn)如果減少RyR介導(dǎo)的Ca2+釋放會(huì)使胞內(nèi)外的Aβ沉積減少[52]。Briggs等[53]學(xué)者證明胞內(nèi)的Aβ和Ca2+水平的變化是相互影響的,而胞外Aβ水平和胞內(nèi)Ca2+的關(guān)系仍需進(jìn)一步探究。Aβ水平的增高可導(dǎo)致IP3通道增加可能是由于過(guò)度激活了突觸mGluR5受體[54],NMDAR功能改變可能是使RyR介導(dǎo)的鈣釋放增加的原因[34,55,56]。

San Martin等[57,58]學(xué)者的研究也顯示Aβ寡聚體能通過(guò)促進(jìn)RyR2介導(dǎo)的鈣釋放使線粒體內(nèi)Ca2+和ROS的增加甚至導(dǎo)致線粒體破碎。而敲除細(xì)胞膜上的RyR2能有效削弱Aβ的毒性作用同時(shí)也可保護(hù)線粒體的功能。胞內(nèi)ER鈣信號(hào)改變和Aβ聚集之間的關(guān)聯(lián)在AD動(dòng)物模型中也得到了證實(shí)[59]。給予爪蟾卵母細(xì)胞Aβ寡聚體能激活G蛋白形成IP3,繼而增加Ca2+從ER釋放。相反,有研究發(fā)現(xiàn)DT40雞B淋巴細(xì)胞系細(xì)胞膜上的IP3R并不參與Aβ42造成的ER Ca2+釋放,這或許說(shuō)明Aβ42作用于ER的路徑并不單一[51]。此外,ER中SERCA泵可使Ca2+內(nèi)流濃聚來(lái)影響胞內(nèi)Ca2+濃度[60],同時(shí),它還是影響SOCE的主要因素之一[61]。

ER不僅可以直接調(diào)控胞內(nèi)Ca2+含量,還能影響細(xì)胞膜上的鈣通道和細(xì)胞器如線粒體內(nèi)Ca2+的濃度[62]。ER中的Ca2+虧空可導(dǎo)致STIM蛋白激活,使激活的STIM蛋白從ER內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上并結(jié)合細(xì)胞膜上的SOCs(store-operated Ca2+channels),例如ORAI蛋白,從而導(dǎo)致Ca2+重吸收的增加[63,64]。線粒體與ER之間存在具有脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的單向轉(zhuǎn)運(yùn)體:MAM(mitochondria-associated ER membrane)[65],它通過(guò)維持ER中Ca2+向線粒體單向轉(zhuǎn)運(yùn)的功能,調(diào)節(jié)細(xì)胞的應(yīng)激能力和線粒體的功能,可在維持胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中起到?jīng)Q定性作用[66]。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+紊亂與AD

Aβ是AD神經(jīng)組織中淀粉樣斑塊的主要組分,其經(jīng)γ分泌酶剪切而成。γ分泌酶的催化中心是PS,因此FAD相關(guān)的變異會(huì)影響γ分泌酶的功能[67]。但是FAD突變對(duì)于γ分泌酶的功能影響的具體機(jī)制是什么還存在爭(zhēng)議[68-70]。但調(diào)節(jié)γ分泌酶的活性能夠影響Notch的產(chǎn)生,或許可以為治療AD提供新的思路[71]。APP的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域也可通過(guò)調(diào)節(jié)胞內(nèi)基因表達(dá)從而影響ER內(nèi)Ca2+釋放[72]。

諸多研究均表明AD中PS突變可導(dǎo)致Ca2+調(diào)節(jié)功能的紊亂,但是這種改變與Aβ的聚集和γ分泌酶功能的改變之間的關(guān)系并不密切,而是由IP3R以及RyR活性的變化導(dǎo)致的[53,73-75]。許多AD模型的研究都發(fā)現(xiàn)各種不同PS突變可使RyR表達(dá)升高從而使其介導(dǎo)的Ca2+釋放增加[55,76-80]。PS的胞內(nèi)N端區(qū)域能夠與RyR相互作用從而調(diào)控Ca2+釋放通道的功能[81,82]。有研究顯示,正常老年鼠的前額皮層及小腦中PS2、PS1的比例顯著增加,并且此類鼠有嚴(yán)重的空間學(xué)習(xí)記憶能力障礙和自主運(yùn)動(dòng)功能損傷[83],這些功能的改變都與胞內(nèi)Ca2+水平的增加有關(guān),且有年齡依賴的特點(diǎn)[53]。綜上所述這些研究都證明了AD中胞內(nèi)Ca2+濃度的過(guò)度增加以及ER過(guò)度釋放Ca2+都是由PS與RyR相互作用所導(dǎo)致的[82]。

另外,大量的研究指出PS突變同樣會(huì)使IP3R介導(dǎo)的Ca2+釋放增加,這個(gè)現(xiàn)象在許多AD動(dòng)物模型和細(xì)胞系中都得到了證實(shí)[78,84-86]。在PS1敲除的小鼠中也可發(fā)現(xiàn)IP3R介導(dǎo)的Ca2+信號(hào)的改變[87]。我們也發(fā)現(xiàn)FAD突變、PS1和PS2增強(qiáng)IP3R通道釋放Ca2+的能力比單純改變IP3R水平引起的改變更強(qiáng),而這可能是PS影響ER Ca2+信號(hào)的間接機(jī)制。除此之外,PS也能與IP3R發(fā)生相互作用而促使其開(kāi)放[86]。最近應(yīng)用大數(shù)據(jù)計(jì)算模型的一項(xiàng)研究表明在PS突變的FAD中,只需要少量的IP3和Ca2+就能明顯增強(qiáng)IP3R的功能活動(dòng)[88]。之后,該研究小組通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬AD模型發(fā)現(xiàn)PS突變會(huì)使更多的Ca2+通過(guò)IP3R釋放進(jìn)入胞內(nèi),同時(shí)ER通過(guò)MCU進(jìn)入線粒體中的Ca2+也會(huì)更多,使得細(xì)胞內(nèi)的Ca2+水平超過(guò)毒性閾值,最終誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[89],這些研究成果揭示了AD細(xì)胞內(nèi)線粒體功能障礙與Ca2+紊亂具有直接關(guān)系。

但是,還有其他研究表明了PS有一些功能的發(fā)揮不依賴于γ分泌酶,而是通過(guò)轉(zhuǎn)化為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+被動(dòng)泄露通道來(lái)發(fā)揮作用[89-91]。雖然這一假說(shuō)在起初提出時(shí)就備受質(zhì)疑[92],但是卻在后來(lái)的動(dòng)力學(xué)模型中得到了再次驗(yàn)證[93]。PS可以轉(zhuǎn)化為Ca2+通道的這一功能并不絕對(duì),它僅部分體現(xiàn)在了FAD相關(guān)的基因突變模型中。比如說(shuō),PS1突變的經(jīng)典模型——M146V位點(diǎn)突變,該位點(diǎn)突變可以削弱Ca2+漏通道的功能;而當(dāng)另一種PS突變類型——外顯子9被刪除時(shí),反而可以增強(qiáng)ER的Ca2+漏通道功能[94]。Nelson等[91]還發(fā)現(xiàn)AD患者的臨床表現(xiàn)與FAD基因突變中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+漏功能的變化之間關(guān)系密切。另有證據(jù)顯示D385位點(diǎn)的突變比D257位點(diǎn)的突變調(diào)節(jié)Ca2+通道功能更明顯[12,95]。

4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與淀粉樣β蛋白(Aβ)

雖然Aβ對(duì)胞內(nèi)Ca2+平衡狀態(tài)的影響已經(jīng)獲得了確認(rèn),但是胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)是否對(duì)Aβ產(chǎn)生影響現(xiàn)在還存在較大爭(zhēng)議。一些學(xué)者們認(rèn)為胞內(nèi)Ca2+的持續(xù)升高可以加快Aβ的形成,如果這一學(xué)說(shuō)成立,那么減少ER內(nèi)Ca2+的釋放就能夠?qū)笰β神經(jīng)毒性,成為一種新的神經(jīng)保護(hù)策略[96-98]。在AD患者早期階段的腦中以及AD轉(zhuǎn)基因鼠模型中都發(fā)現(xiàn)RyR表達(dá)活躍和活性增加,這種改變會(huì)加快AD的進(jìn)展[77,99,100]。Querfurth等[101]學(xué)者利用HEK293細(xì)胞證實(shí)應(yīng)用咖啡因激活RyR后可升高胞內(nèi)Ca2+水平進(jìn)而促進(jìn)APP分解出有神經(jīng)毒性的Aβ片段。有學(xué)者利用AD患者腦組織進(jìn)行研究證實(shí)RyR的減少與Aβ的沉積關(guān)系密切[100]。在Tg2576小鼠腦中應(yīng)用丹曲洛林——RyR的抑制劑,能夠減少胞內(nèi)外的Aβ累積從而減輕小鼠的神經(jīng)功能障礙。這一保護(hù)功能是通過(guò)降低胞內(nèi)Ca2+濃度從而抑制β、γ分泌酶的活性以及APP的磷酸化實(shí)現(xiàn)的[102]。然而,仍然有證據(jù)質(zhì)疑這一結(jié)論。如果敲除神經(jīng)元的RyR3,Aβ反而會(huì)增加,且研究者們發(fā)現(xiàn)在丹曲洛林長(zhǎng)期治療的轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦中的Aβ水平較用藥前高[103,104]。

同樣,IP3R的變化也會(huì)對(duì)Aβ產(chǎn)生影響。Cheung等[105]學(xué)者發(fā)現(xiàn)當(dāng)敲除細(xì)胞的IP3R時(shí),Aβ的產(chǎn)生也會(huì)相應(yīng)減少;Pierrot等[106]學(xué)者則證實(shí)單獨(dú)增加ER釋放Ca2+還不足以使胞內(nèi)Aβ的產(chǎn)生增加,還需要協(xié)同胞外鈣內(nèi)流;Koran等[107]學(xué)者的研究表明CACNA1C與RyR3有密切聯(lián)系,而這種相互作用會(huì)最終導(dǎo)致Ca2+紊亂以致Aβ的產(chǎn)生和沉積增加。

有研究發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)Ca2+水平的增加可以減少Aβ的產(chǎn)生。IP3R在Aβ產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮的作用存在爭(zhēng)議。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AD患者腦中的IP3以及IP3R的含量反而較正常水平下降[108];胞內(nèi)Ca2+水平升高反而可以減少Aβ的產(chǎn)生,抑制APP的淀粉樣水解[109]。最近的一項(xiàng)研究還證實(shí)了STIM1過(guò)度表達(dá)可使SOCE介導(dǎo)的Ca2+向胞內(nèi)內(nèi)流增加,但卻會(huì)抑制Aβ的產(chǎn)生[110]。同時(shí),有大量研究均表示在AD動(dòng)物模型的海馬以及AD患者腦內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了STIM2含量下降的表現(xiàn)[111-113],而突變的PS可能具有清除STIM的功能[114]。因此,此機(jī)制尚需進(jìn)一步研究和討論。

另外,ER作為蛋白質(zhì)形成和折疊的重要場(chǎng)所,對(duì)Aβ的產(chǎn)生和聚集也起著重要作用。如ERAD(endoplasmic-reticulum-associated degradation)是識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)錯(cuò)誤折疊蛋白的一個(gè)多級(jí)過(guò)程,它既保證了細(xì)胞內(nèi)mRNA正確翻譯,又可識(shí)別并降解錯(cuò)誤折疊蛋白,是細(xì)胞的“蛋白質(zhì)質(zhì)量監(jiān)控中心”[115]。最近的一項(xiàng)利用基因組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),ERAD的一個(gè)關(guān)鍵組成membralin的減少會(huì)促進(jìn)Aβ的沉積、樹(shù)突棘的喪失以及神經(jīng)元死亡進(jìn)而導(dǎo)致患者記憶功能的逐漸喪失[116]。

5 結(jié)論

由于神經(jīng)系統(tǒng)本身具有的復(fù)雜性,Ca2+信號(hào)是否是AD的始動(dòng)環(huán)節(jié)尚存在較大的爭(zhēng)議,該機(jī)制與其他經(jīng)典機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)也需要進(jìn)一步解開(kāi)。關(guān)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+紊亂與阿爾茨海默病之間的明確關(guān)系也尚未具體系統(tǒng)地闡述,但在AD患者腦中新的位于細(xì)胞和細(xì)胞器中Ca2+信號(hào)通路的不斷發(fā)現(xiàn),均表明ER上的Ca2+信號(hào)通路在AD病理進(jìn)程中起到了重要作用。同時(shí),以上關(guān)于AD患者神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上IP3R和RyR、神經(jīng)細(xì)胞膜上NMDAR和VGCC、鈣離子漏通道等通路的異常調(diào)控導(dǎo)致的Ca2+超載與AD的結(jié)構(gòu)和功能損傷密切相關(guān)的研究,都將為Ca2+紊亂學(xué)說(shuō)提供進(jìn)一步的證據(jù)。這或許會(huì)為未來(lái)攻克AD提供新的指導(dǎo)理論。