王靜，賈敬好，劉晶晶，崔志超，熊偉，王曉紅

0 引言

乳腺癌是常見的惡性腫瘤，約4%～6%乳腺癌患者初診時(shí)即已轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer,MBC）5年生存率約20%[1]。腫瘤新生血管網(wǎng)絡(luò)提供的營養(yǎng)是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[2-3]。抗血管生成靶向治療成為治療腫瘤的突破點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體VEGFR2在病理性血管生成中發(fā)揮中心作用，使其成為抗血管生成藥物開發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)[4]。Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，阿帕替尼具有廣譜抗腫瘤活性，包括胃癌、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌等[5]。阿帕替尼作為中國研制的抗VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑的新型靶向藥物，已被 CFDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療。雖然目前阿帕替尼在乳腺癌應(yīng)用的大型臨床研究較少，但是臨床真實(shí)世界應(yīng)用阿帕替尼治療復(fù)發(fā)難治性乳腺癌的病例并不罕見。本文通過回顧性分析2017年1月至2018年12月在唐山市人民醫(yī)院接受阿帕替尼治療的29例晚期難治性乳腺癌患者的臨床資料，為該類患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年1月—2018年12月我院收治的經(jīng)阿帕替尼治療晚期難治性乳腺癌患者29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)證實(shí)為浸潤性導(dǎo)管癌并有明確分子分型；既往均按照診療規(guī)范接受三線或三線以上治療；根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評(píng)分 1～3分；預(yù)計(jì)生存期≥3月；臨床分期為Ⅳ期；根據(jù)RECIST實(shí)體瘤的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)有可測量的靶病灶；口服阿帕替尼治療達(dá)4周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）男性乳腺癌；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）臨床病理或隨訪資料不完整者。本試驗(yàn)經(jīng)唐山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

患者均接受阿帕替尼（甲磺酸阿帕替尼片，商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 20140105：規(guī)格：250 mg×10片/盒）：500 mg，每日1次，餐后半小時(shí)口服，每4周為1周期，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)與阿帕替尼相關(guān)的Ⅲ級(jí)或以上不良反應(yīng)時(shí)，給予患者對(duì)癥治療及護(hù)理，仍不緩解時(shí)暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到≤Ⅰ級(jí)，再次應(yīng)用阿帕替尼并降低劑量為250 mg，1片/天。由于該組患者為多線治療以上或者年老體弱者，聯(lián)合化療均為單藥口服化療藥物，其中6例聯(lián)合卡培他濱，2例聯(lián)合長春瑞濱，5例聯(lián)合依托鉑苷治療，另單純口服阿帕替尼治療16例，無阿帕替尼聯(lián)合內(nèi)分泌及抗HER2治療病例。

1.3 療效觀察

開始服用阿帕替尼后每4周按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效1次，直至腫瘤進(jìn)展或死亡。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，共分為0～4級(jí)。隨訪截至2019年3月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件包，率的比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log rank進(jìn)行單因素分析，單因素分析P＜0.1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并進(jìn)入Cox回歸多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

29例患者，均為女性，年齡29～78歲，中位年齡52歲，一般資料見表1。

表1 29例晚期難治性乳腺癌患者一般資料Table 1 Clinical characteristics of 29 advanced breast cancer patients

2.2 隨訪結(jié)果

截至隨訪，3例患者死亡，無失訪病例，隨訪時(shí)間32～552天，中位隨訪時(shí)間236天，隨訪率100%。

2.3 近期療效

按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)行近期療效評(píng)價(jià)，疾病進(jìn)展（PD）5例（17.2%），穩(wěn)定（SD）13例（44.8%），部分緩解（PR）11例（37.9%），完全緩解（CR）患者0例，疾病控制率（82.8%）。

2.4 無進(jìn)展生存期

采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行無進(jìn)展生存期分析，并繪制生存曲線，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為126天，見圖1。

圖1 29例晚期乳腺癌患者服用阿帕替尼后無進(jìn)展生存率Figure 1 Progression-free survival(PFS) of 29 ABC patients treated with apatinib

2.5 無進(jìn)展生存期的影響因素分析

2.5.1 Log rank單因素分析結(jié)果 將可能影響該組患者無進(jìn)展生存期的因素進(jìn)行單因素分析，見表2，以中位年齡52歲為界分為≤52歲組和＞52歲組，結(jié)果顯示繼發(fā)性高血壓、繼發(fā)性口腔黏膜炎、分子分型、是否聯(lián)合化療、繼發(fā)性蛋白尿與患者無進(jìn)展生存期有關(guān)（P=0.025,0.045，0.057,0.087,0.058），見圖2。

2.5.2 多因素分析結(jié)果 Cox模型向前逐步法（似然比統(tǒng)計(jì)量）分析顯示：分子分型、繼發(fā)性高血壓、繼發(fā)性蛋白尿是阿帕替尼治療晚期乳腺癌無進(jìn)展生存期的獨(dú)立影響因素（P=0.042,0.004,0.018），見表3。

2.6 不良反應(yīng)

截止末次隨訪，患者均未出現(xiàn)明顯血液學(xué)不良反應(yīng)，無不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡事件的發(fā)生。不良反應(yīng)主要為繼發(fā)性高血壓（27.59%）、手足綜合征（20.69%）、繼發(fā)性蛋白尿（17.24%）、惡心乏力（13.79%）、繼發(fā)性口腔黏膜炎（17.24%）及腹瀉（10.34%），有1例患者出現(xiàn)鼻腔出血，未見消化道出血發(fā)生，見表4。該組病例中大部分能耐受不良反應(yīng)，部分患者通過藥物減量后癥狀得到較好控制，未影響阿帕替尼使用。

表2 阿帕替尼治療ABC患者預(yù)后的單因素分析Table 2 Univariate analysis of prognosis of ABC patients treated with apatinib

表3 阿帕替尼治療ABC患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果Table 3 Multivariable analysis of prognosis of ABC patients treated with apatinib

3 討論

圖2 臨床參數(shù)與無進(jìn)展生存期的關(guān)系Figure 2 Relation between clinical parameters and progression-free survival

表4 阿帕替尼主要相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況 (n(%))Table 4 Incidence of main adverse effects related to apatinib (n(%))

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，病死率居女性各類惡性腫瘤的首位[6]。目前針對(duì)基于分子分型的晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，主要治療方法有化療、靶向藥物治療及內(nèi)分泌治療，但仍為不可治愈，需進(jìn)一步探索藥物的選擇。腫瘤生長離不開血管[7]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療HER2陰性MBC可改善患者的無進(jìn)展生存期和客觀緩解率[8]。一線應(yīng)用貝伐單抗進(jìn)展的HER2陰性乳腺癌患者繼續(xù)應(yīng)用貝伐單抗，仍可獲益[9]。對(duì)于HER2陽性晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗顯示出一定的療效[10]。對(duì)于內(nèi)分泌治療敏感MBC患者，在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加入貝伐單抗可以延長PFS但是未改善OS[11]。體外實(shí)驗(yàn)顯示阿帕替尼可能通過抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的有氧糖酵解效應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)其凋亡[12]，還可通過VEGFR2阻斷增強(qiáng)卡鉑對(duì)三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）的敏感度[13]。Hu等[14]開展了阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅱ期研究，方案為阿帕替尼500 mg，口服，每日1次，與安慰劑組進(jìn)行比較，共納入56例患者，中位PFS為3.3月。同時(shí)也研究了阿帕替尼對(duì)晚期非TNBC患者多線治療的療效，共納入38例患者（其中36例可進(jìn)行療效分析），中位PFS為4.0月，其中1例達(dá)到完全緩解，5例達(dá)到部分緩解，ORR為16.7%（6/36），中位OS為10.3月[15]。Lin等[16]研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌安全有效，即使既往曾應(yīng)用過貝伐單抗治療的患者仍能從阿帕替尼治療獲益。本組回顧性病例共納入29例經(jīng)多線治療后進(jìn)展的難治性乳腺癌患者，其中三陰性患者15例，Luminal B（HER2-）型8例，HER2陽性患者6例，均原發(fā)或繼發(fā)曲妥珠單抗耐藥。經(jīng)Log rank單因素分析顯示：阿帕替尼治療經(jīng)多線治療耐藥的Luminal B（HER2-）型及三陰性晚期乳腺癌，較HER2陽性乳腺癌患者有更好的PFS，分別為267、126、33 d。阿帕替尼可能更適合于Luminal B型及三陰性晚期乳腺癌患者。由于本研究為小樣本回顧性研究，主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），另外本研究為非隨機(jī)對(duì)照觀察性研究，且隨訪時(shí)間較短，對(duì)于病情進(jìn)展后更換治療方案對(duì)總生存（overall survival,OS）影響無法評(píng)估，故需增大樣本量，延長隨訪時(shí)間評(píng)價(jià)阿帕替尼對(duì)OS的影響。

至于阿帕替尼是否聯(lián)合化療及聯(lián)合哪種化療藥物更能獲益，Zhu等[17]回顧性分析了阿帕替尼聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌患者85例，其中植物源性化療藥物（長春瑞濱、依托泊苷和紫杉醇）56例，非植物源性化療藥物（吉西他濱、環(huán)磷酰胺、卡培他濱和鉑）29例，結(jié)果顯示：兩組PFS及OS無顯著差異。Li等[18]通過回顧性分析顯示：阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱較單獨(dú)卡培他濱治療TNBC顯示出更好的PFS及ORR。本組病例中有13例接受阿帕替尼聯(lián)合化療藥物（卡培他濱6例、依托鉑苷膠囊2例及長春瑞濱膠囊5例）治療，16例單獨(dú)應(yīng)用阿帕替尼，單因素分析示兩者中位無進(jìn)展生存期（mPFS）接近統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（267 dvs.105 d,P=0.087）。但本研究為回顧性研究，患者均為多線治療后晚期患者，聯(lián)合化療方案均選擇口服化療藥物，至于阿帕替尼聯(lián)合哪種化療藥物能有更好的臨床獲益，還需進(jìn)一步的前瞻性研究。

阿帕替尼最常見的不良反應(yīng)有手足綜合征、高血壓、出血、蛋白尿，而聲音嘶啞、皮疹、疼痛、疲乏、肝功損害、腹瀉、黏膜潰瘍、呼吸困難、感染、嘔吐、聲音嘶啞、白化病、厭食等較少見[19]。其中最常見的3～4級(jí)不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征及繼發(fā)性蛋白尿，但發(fā)生率并未隨阿帕替尼的劑量增加而增加[20]。Zhu等[17]分析發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性蛋白尿是PFS（HR=0.398,P=0.030）及OS（HR=0.160,P=0.029）的獨(dú)立預(yù)后因素。Fan等[21]研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性高血壓 （HR=0.58,P=0.038）為PFS的獨(dú)立預(yù)測因子，或許能從中篩選出抗血管生成療法的敏感人群。本組病例不良反應(yīng)主要為繼發(fā)性高血壓（27.59%）、手足綜合征（20.69%）、繼發(fā)性蛋白尿（17.24%）、惡心、乏力（13.79%）、繼發(fā)性口腔黏膜炎（17.24%）及腹瀉（10.34%），部分患者通過暫停用藥、降低劑量、對(duì)癥處理、加強(qiáng)護(hù)理等方式，癥狀基本可以短期得到控制。經(jīng)Cox回歸分析示繼發(fā)高血壓及蛋白尿的患者有更好的PFS（P=0.004,P=0.018），繼發(fā)性高血壓及蛋白尿與阿帕替尼療效相關(guān)。

綜上所述，阿帕替尼是一種有潛力的口服小分子抗腫瘤藥物，在經(jīng)多線治療耐藥的Luminal B及三陰性乳腺癌中可獲得一定療效，且安全性較好，不良反應(yīng)可控。至于阿帕替尼的最佳劑量以及阿帕替尼聯(lián)合何種化療藥物能得到更好的療效、更低的不良反應(yīng)，需要更多的多中心、前瞻性臨床研究，期待阿帕替尼更多地應(yīng)用于臨床治療新進(jìn)展，為難治性乳腺癌患者的治療帶來希望。