鄧增艷，黃俊輝

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 腫瘤科，湖南 長沙 410008）

神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）是一種起源于彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的惡性腫瘤［1］。發(fā)病部位可遍布全身，最常見的部位為肺，其次是直腸、小腸、胃等消化道器官，此外還有少數(shù)可見于宮頸、卵巢、甲狀腺等部位［2］，而原發(fā)于口腔的神經(jīng)內(nèi)分泌癌罕見，其具有侵襲性強(qiáng)，復(fù)發(fā)率高、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床預(yù)后差等特點。目前臨床上對此類文獻(xiàn)報道較少，本文對中南大學(xué)湘雅醫(yī)院收治的1 例原發(fā)性口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例進(jìn)行報告，并回顧相關(guān)文獻(xiàn)，對該病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者女性，55 歲，發(fā)現(xiàn)右腭部腫物伴疼痛20天，于外院就診考慮上腭惡性腫瘤，未行特殊治療。2018 年8 月就診于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院。查體：硬腭前部靠右側(cè)可見一大小約3 cm×2 cm 腫物，邊界不清，表面無明顯潰瘍面，觸壓痛明顯，牙齒11、12、14 為Ⅰ度松動。頸部淋巴結(jié)未捫及?？谇籆T 提示右上腭部有一形態(tài)不規(guī)則腫物，邊界不清，周圍骨質(zhì)破壞呈蟲蝕狀，腫物上及上頜竇，向下未突破腭黏膜，向后累及上頜結(jié)節(jié)，CT 示硬腭占位性病變，增強(qiáng)后病灶明顯強(qiáng)化，見圖1。頜面部MRI 提示硬腭軟組織腫塊灶，累及右側(cè)上牙槽及上唇，惡變可能性大。見圖2。

患者有手術(shù)指征，排除相關(guān)禁忌證，2018 年8 月23 日全麻下行腭部病損切除術(shù)+上頜骨部分切除術(shù)。術(shù)后病理診斷：右上腭惡性腫瘤，結(jié)合HE形態(tài)及免疫組化標(biāo)記，考慮大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，侵及肌層，未見神經(jīng)及脈管侵犯，切緣及頜骨未見癌。免疫組化：Syn（+），CD56（+），CgA（-），CD99（+），CK5/6（-），P63（-），P40（-），CK-Pan （部分+），EMA （-），Vimentin（+），HMB45（-），Melan-A（-），S-100（-），SOX10（-），Calponin（-），Ki67（+約80%），SMA（-），SATB2（+），LCA（-），CD31（-），CD34（-），Myogenin（-），見圖3。術(shù)后正電子發(fā)射斷層顯像融合計算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）提示上頜骨及顎骨術(shù)后部分缺失，術(shù)后邊緣糖代謝增高，考慮術(shù)后炎性改變，雙側(cè)頸部Ⅱ區(qū)散在數(shù)枚糖代謝增高淋巴結(jié)，多為炎性增生淋巴結(jié)，余未見明顯轉(zhuǎn)移征象。最后診斷為：硬腭大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌T4aN0M0 ⅣA 期。

術(shù)后擬行頭頸部調(diào)強(qiáng)放療及化療，但患者拒絕放化療，2019 年5 月死于該病。

圖1 患者CT 影像

圖2 患者M(jìn)RI 影像

圖3 腫瘤細(xì)胞鏡下形態(tài)及免疫組織化學(xué)表型

2 討論

筆者檢索了PubMed、中國知網(wǎng)、中國萬方，發(fā)現(xiàn)NEC 大多發(fā)生于肺部，而原發(fā)于口腔黏膜的NEC 罕見，尤其以大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）更為罕見，回顧眾多文獻(xiàn)，目前已報道的原發(fā)性口腔LCNEC只有數(shù)例，而原發(fā)于硬腭的LCNEC 僅此一例。

NEC 是一種發(fā)病率較低的惡性腫瘤，而LCNEC 作為NEC 的一種亞型，常見于肺部，在胃腸道、泌尿生殖道、甚至縱隔均有報道［3］。LCNEC 亦可發(fā)生于頭頸部，最常見的是部位是喉，其次是唾液腺，而口腔則是其最罕見的原發(fā)部位之一［4］。王麗等［5］對38 例原發(fā)性口腔NEC 的臨床特征進(jìn)行了統(tǒng)計分析，其結(jié)果表明男性患者偏多且年齡較女性患者小，臨床上可表現(xiàn)為質(zhì)軟的息肉狀腫物，或者緩慢生長的黏膜下結(jié)節(jié)，亦可表現(xiàn)為經(jīng)久不愈的潰瘍或者菜花狀腫物。可伴局部疼痛、張口受限、口唇麻木等不適感，且早期易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

鑒于NEC 臨床表現(xiàn)均缺乏特異性，所以診斷需依賴于組織學(xué)、免疫組化和電鏡觀察。根據(jù)2017 年WHO 頭頸部腫瘤分類，可將口腔NEC 分為：分化良好的癌（典型類癌）、中度分化的癌（非典型類癌）和低分化的高級別癌（小細(xì)胞型和大細(xì)胞型）［6］。各個類型的NEC 鏡下特點為：①典型類癌：癌細(xì)胞形態(tài)比較一致，未見核分裂像，細(xì)胞排列規(guī)則，可見明顯的器官樣結(jié)構(gòu)，一般沒有明顯壞死；②非典型類癌：鏡下可見癌細(xì)胞呈現(xiàn)出多角形或者梭形，常見核異型及分裂像，細(xì)胞可呈腺泡狀、條索狀、巢狀排列，可見器官樣結(jié)構(gòu)，同時還伴有灶狀壞死［2］；③小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）：腫瘤細(xì)胞較小，細(xì)胞質(zhì)較少，核仁不明顯，常見細(xì)胞壞死，有絲分裂計數(shù)高［7］；④LCNEC：鏡下腫瘤細(xì)胞大，有梭形、多邊形，壞死比較常見，細(xì)胞核常呈囊泡狀，核仁明顯，核質(zhì)比較低，有絲分裂細(xì)胞數(shù)＞10 個/10HPF［8］。故可根據(jù)鏡下有絲分裂活性，區(qū)分LCNEC（有絲分裂細(xì)胞數(shù)＞10 個/10HPF）、非典型類癌（有絲分裂細(xì)胞數(shù)2～10 個/10HPF） 及典型類癌（有絲分裂細(xì)胞數(shù)＜2 個/10HPF）。而LCNEC 與SCNEC 的區(qū)別主要在于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的比率（小細(xì)胞的“高”和大細(xì)胞的“低”）［6，9］。組織病理學(xué)對NEC 的診斷具有一定的價值，但是一些惡性腫瘤亦具有類似的特征，如尤文肉瘤、淋巴瘤、惡性黑色素瘤等。因此需結(jié)合免疫組化予以鑒別。對于LCNEC，至少有一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，如神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、突觸素（Syn）、嗜鉻素A（CgA）、CD56等呈陽性，并且Ki-67 通常表現(xiàn)出較高的增殖率［9］。本院收治的病例報告中，Syn、CD56 呈陽性，Ki67 高達(dá)80%，故具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，且腫瘤增殖活性高，預(yù)后差。若電鏡下發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)中存在神經(jīng)分泌顆粒，則可對NEC 做出明確診斷［5］。因口腔LCNEC 分化程度低，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差［10］，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故一旦確診，應(yīng)盡量完善PET-CT 及全身檢查，以排除腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性。

目前手術(shù)聯(lián)合放、化療被認(rèn)為是口腔NEC 的主要治療方式。ESMATI 等［11］報道了一例原發(fā)于舌的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，患者在舌部分切除術(shù)后接受了2 周期的EP 方案（依托泊苷100 mg/m2+順鉑25 mg/m2，連續(xù)3 d）化療，之后予以同步放化療（放療總劑量60 Gy+每周順鉑35 mg/m2化療），放療結(jié)束之后又輔以2 周期EP 方案（依托泊苷100 mg/m2+順鉑25 mg/m2，連續(xù)3 d）化療，在后續(xù)的隨訪中未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于目前文獻(xiàn)所報道的原發(fā)性口腔LCNEC 只有數(shù)例，而喉部LCNEC 病例相對較多，故喉部LCNEC 的治療方式具有一定的參考價值。Van der LAANET等［9］對喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)行的Meta 分析發(fā)現(xiàn)SCNEC 和LCNEC 的治療方式包括手術(shù)、放療、化療，但是大部分LCNEC 患者只接受了手術(shù)、放療或兩者結(jié)合的局部治療，而化療的使用率較低，所以化療的不足可能是此項研究中LCNEC 治療效果差和生存期短的原因之一。另外，BARKER等［12］也表達(dá)了類似觀點：化療是治療頭頸部高級神經(jīng)內(nèi)分泌癌的關(guān)鍵因素。本例患者本應(yīng)行術(shù)后放化療，但患者拒絕，故預(yù)后差，術(shù)后9 個月死亡。

雖然高級別NEC 通常對順鉑和依托泊苷為基礎(chǔ)的化療藥敏感，但是反應(yīng)持續(xù)時間較短，無進(jìn)展生存期為4～9 個月，總生存期為10～19 個月，三級和四級毒性反應(yīng)發(fā)生率高，沒有標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案［13］。而且SCNEC 的5 年生存率為19.3%，LCNEC 的5 年生存率僅為15.3%，兩者預(yù)后差［14］。因此，開發(fā)新型的治療藥物尤為重要。其中，免疫治療是一種很有前景的治療方案。有研究表明，免疫現(xiàn)象在NEC 的發(fā)生和治療中起著重要作用，程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）及其配體主要在低分化的NEC 中表達(dá)，而且微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和高突變負(fù)荷在高級別NEC 中表達(dá)更為明顯，并可預(yù)測免疫治療的反應(yīng)［15］。所以具有快速出現(xiàn)新抗原的低分化NEC 可能是免疫治療的首選靶點［16］。目前，抗PD-L1 抗體avelumab 已被批準(zhǔn)用于治療默克爾細(xì)胞癌。另外，免疫檢查點抑制劑在肺小細(xì)胞癌的2 期研臨床研究中有了很好的結(jié)果［16］。不過目前對于此類疾病的治療方式尚未達(dá)成共識，有待進(jìn)一步研究。

通過回顧中外相關(guān)文獻(xiàn)，原發(fā)性口腔NEC 極其罕見，惡性程度高，易局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，且與其他惡性腫瘤難以鑒別，故此類診斷和治療仍是個難題，有關(guān)口腔NEC，尤其是LCNEC 的有效治療方案還需進(jìn)一步研究。