李亦凡 綜述 馮碧波 審校

HELLP綜合征(hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets count syndrome，HELLP)是一種妊娠期罕見但嚴(yán)重的多系統(tǒng)疾病，以溶血、肝酶升高、血小板減少為特點(diǎn)，其發(fā)生率大約占所有妊娠的0.1%～0.8%，在重度子癇前期中的發(fā)病率為10%～20%[1]。妊娠期高血壓指南[2]指出，并非所有 HELLP 綜合征均合并重度子癇前期，由此可以看出HELLP綜合征作為一種獨(dú)立疾病的重要性。HELLP綜合征的發(fā)病時(shí)間可從孕晚期到產(chǎn)后，通常發(fā)生在妊娠28周至36周(70%)或產(chǎn)后48 h內(nèi)(30%)[3]，少數(shù)病例發(fā)生在妊娠27周前，有病例報(bào)道早發(fā)型HELLP可發(fā)生在妊娠20周左右，或與并發(fā)抗磷脂綜合征(APS)有關(guān)[4]。它的發(fā)病機(jī)制目前并不完全清楚，主要假說(shuō)包括胎兒-母體免疫平衡異常、血小板聚集、內(nèi)皮功能受損、脂肪酸氧化代謝的先天異常等。最新的研究表明，HELLP綜合征是一種多基因病，相關(guān)基因包括Fas 670G、瘦素基因、PAPP-A2基因等[5]。母胎并發(fā)癥導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡率為6.7%～70%，產(chǎn)婦死亡率為1%～24%[6]。因此，為改善母嬰預(yù)后，HELLP綜合征的早期識(shí)別和及時(shí)治療很有必要。

一、診斷

1. 診斷標(biāo)準(zhǔn):HELLP綜合征癥狀包括全身不適、右上腹疼痛、體重驟增、脈壓增大，少數(shù)孕婦可有惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)表現(xiàn)等[7]。因其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故確診主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查。目前，HELLP綜合征診斷主要依據(jù)兩套標(biāo)準(zhǔn)，即Tennessee分類和Mississippi分類。Tennessee分類包括(1)溶血。外周血涂片見球形紅細(xì)胞、破碎紅細(xì)胞等異形細(xì)胞；總膽紅素≥20.5 μmol/L；乳酸脫氫酶(LDH)>600 U/L。(2)肝酶升高。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)≥70 U/L。(3)血小板減少。血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。根據(jù)上述分類還可將HELLP綜合征分為完全性，即上述3項(xiàng)全部符合；部分性，即上述有1或2項(xiàng)符合。需要注意的是部分性HELLP綜合征有進(jìn)展為完全性的可能，多項(xiàng)研究證明，完全性HELLP綜合征預(yù)后更差。因此，對(duì)于部分性HELLP綜合征的診斷不容忽視。Mississippi三級(jí)系統(tǒng)將疾病進(jìn)一步分成3型，除LDH>600 U/L外，主要根據(jù)血小板計(jì)數(shù)分類，即I型血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L；II型血小板計(jì)數(shù)≤100×109/L；III型血小板計(jì)數(shù)≤150×109/L[8]。

目前，盡管兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)爭(zhēng)議較大，但是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化往往比一個(gè)確定數(shù)值更有價(jià)值，特別是對(duì)于重度子癇前期和部分性HELLP綜合征患者，注意動(dòng)態(tài)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的監(jiān)測(cè)非常重要[7]。ACOG的實(shí)踐指南提出[9]，HELLP綜合征患者需要密切監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)直至分娩和產(chǎn)后，實(shí)驗(yàn)室檢查至少應(yīng)每12 h進(jìn)行一次。血清結(jié)合珠蛋白也是一個(gè)溶血的敏感指標(biāo)，其出現(xiàn)早于血清未結(jié)合膽紅素升高和血紅蛋白降低，是診斷溶血的優(yōu)選標(biāo)志物[6]。臨床上HELLP綜合征還需要與溶血性疾病、脂代謝異常引起的肝損害、血小板減少的自身免疫病等鑒別。特別應(yīng)注意HELLP綜合征并發(fā)APS的情況易發(fā)展成災(zāi)難性APS，由于二者在發(fā)病機(jī)制上具有關(guān)聯(lián)性，應(yīng)警惕HELLP并發(fā)APS的可能，檢測(cè)aPL等指標(biāo)有助于及時(shí)鑒別診斷。

2. 其他有助于診斷的實(shí)驗(yàn)室檢查:除溶血、肝酶、血小板等指標(biāo)外，D-二聚體在HELLP綜合征患者并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)診斷中或起到一定作用，在大約一半的HELLP患者中，凝血因子和血小板的激活會(huì)促使DIC的發(fā)生。研究表明，HELLP綜合征患者母體內(nèi)D-二聚體含量較高，但由于D-二聚體濃度通常隨孕齡增加，無(wú)法確定診斷的臨界值，故需進(jìn)一步研究[10]。Schnabel等研究[11]表明，HELLP綜合征與半乳糖凝集素-1(gal-1)循環(huán)水平升高有關(guān); 將系統(tǒng)性gal-1測(cè)量結(jié)果整合到孕婦的診斷分析中可以更有效地預(yù)測(cè)HELLP綜合征的發(fā)展。需要注意的是HELLP患者內(nèi)皮因子和Fas配體水平可能高于子癇前期，這些因子激活血管內(nèi)皮，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，故對(duì)高表達(dá)的炎癥因子TNFα等檢測(cè)，可能有助于預(yù)測(cè)HELLP的發(fā)生[12]。有研究表明，反應(yīng)細(xì)胞損傷的標(biāo)記物如cfDNA，血管生成標(biāo)志物等可以反映先兆子癇(PE)的嚴(yán)重程度，在HELLP綜合征患者中這些標(biāo)記物水平更高。此外，這些生物標(biāo)志物還可以幫助預(yù)測(cè)胎兒和母體的不良后果，對(duì)于判斷HELLP綜合征患者的預(yù)后或許有一定幫助[13]。

3.影像學(xué)表現(xiàn):除常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查外，影像學(xué)表現(xiàn)也能提示HELLP綜合征。HELLP綜合征危及生命的并發(fā)癥包括肝臟出血和肝臟破裂。CT及MRI可清楚顯示肝包膜下血腫及肝實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫，以及肝臟梗死和肝撕裂傷。擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)上經(jīng)常表現(xiàn)出肝臟異常擴(kuò)散區(qū)域，提示急性肝損傷的發(fā)生，且肝損傷程度與血清AST顯著相關(guān)，可輔助HELLP的診斷。

二、治療

HELLP綜合征一旦確診，必須住院治療，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)科管理并聯(lián)合各學(xué)科進(jìn)行綜合治療以改善患者預(yù)后。一般治療與重度子癇前期的治療一致，包括解痙、降壓、利尿、鎮(zhèn)靜、擴(kuò)容等，同時(shí)需密切監(jiān)測(cè)母體血流動(dòng)力學(xué)情況。在此基礎(chǔ)上還包括對(duì)癥治療如糖皮質(zhì)激素、血制品輸注、終止妊娠等。

1. 糖皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素應(yīng)用存在較多爭(zhēng)議。目前，公認(rèn)的是常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素可用于促進(jìn)胎肺成熟，對(duì)改善早產(chǎn)兒的預(yù)后有益。但常規(guī)劑量并不能降低孕產(chǎn)婦死亡率和發(fā)病率，唯一明顯的效果是改善血小板計(jì)數(shù)[14]。大劑量糖皮質(zhì)激素通常以大于促進(jìn)胎肺成熟的劑量(10 mg/12 h)而應(yīng)用，產(chǎn)后應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素可加快患者血小板計(jì)數(shù)、AST、ALT、LDH水平和尿量等的恢復(fù)。有研究表明，血小板量與糖皮質(zhì)激素存在劑量關(guān)系，血小板量隨糖皮質(zhì)激素量增加而增加[15]。已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明[16],對(duì)HELLP綜合征患者進(jìn)行大劑量糖皮質(zhì)激素治療可改善疾病指標(biāo)并減少重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間，尤其是在基線血小板計(jì)數(shù)和LDH水平較低的母親中。因此，對(duì)血小板計(jì)數(shù)<50 000/mm3患者進(jìn)行激素治療可能更有益,但仍需進(jìn)一步研究。需要注意糖皮質(zhì)激素并不能治愈疾病，只能延緩病情進(jìn)展，穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)盡快終止妊娠才是最有效的方法。

2. 輸注血小板:需根據(jù)病情有指征地輸注血小板，血小板計(jì)數(shù)>50×109/L且不存在過(guò)度失血或血小板功能異常時(shí)，不建議預(yù)防性輸注血小板或剖宮產(chǎn)術(shù)前輸注血小板；血小板計(jì)數(shù)<50×109/L可考慮腎上腺皮質(zhì)激素治療；血小板計(jì)數(shù)<50×109/L且血小板計(jì)數(shù)迅速下降或者存在凝血功能障礙時(shí)應(yīng)考慮備血，包括血小板；血小板計(jì)數(shù)<20×109/L時(shí)陰道分娩前強(qiáng)烈建議輸注血小板，剖宮產(chǎn)前建議輸注血小板[7]。

3. 產(chǎn)科處理：(1)終止妊娠的時(shí)機(jī)。終止妊娠是最有效的治療方法。目前，公認(rèn)妊娠≥34周或出現(xiàn)胎兒窘迫、肝破裂、DIC等情況的患者應(yīng)立即終止妊娠；然而，對(duì)于妊娠<34周的HELLP綜合征患者在治療方面尚未達(dá)成共識(shí)[17]。一些人主張?jiān)\斷后24 h至48 h內(nèi)分娩，稱為干預(yù)管理，而其他人則傾向于延遲處理，直到無(wú)法再安全地穩(wěn)定孕婦的狀況時(shí)再分娩，稱為期待管理[18]。有研究表明，對(duì)于穩(wěn)定的HELLP綜合征患者，尤其是部分性HELLP綜合征患者，保守治療可能對(duì)母親和新生兒都有益[19]。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明[17]，在實(shí)施期待治療的孤立性先兆子癇和合并HELLP綜合征的先兆子癇患者中，產(chǎn)婦發(fā)病率和新生兒結(jié)局方面沒(méi)有差異，不應(yīng)因HELLP綜合征放棄期待治療。期待治療能使42.5%的患者在診斷后延長(zhǎng)妊娠超過(guò)48 h，有17.2%的患者可完全逆轉(zhuǎn)HELLP綜合征。這些發(fā)現(xiàn)表明患者中不同預(yù)后亞組的存在，因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定哪些母體和胎兒特征可以預(yù)測(cè)HELLP綜合征的進(jìn)展，從而進(jìn)行更好的分層，實(shí)現(xiàn)更加個(gè)性化的管理。(2)分娩方式。分娩方式應(yīng)根據(jù)產(chǎn)科指征而定，綜合考慮宮頸成熟程度、孕婦病情、生產(chǎn)史和胎兒宮內(nèi)狀況等[20]。對(duì)于宮頸成熟，宮縮規(guī)律的患者應(yīng)進(jìn)行陰道分娩。如若宮頸條件不好，可給予宮頸擴(kuò)展球囊及前列腺素陰道制劑誘導(dǎo)宮頸成熟后引產(chǎn)。盡管HELLP綜合征并不是立即剖宮產(chǎn)的指征，但HELLP綜合征患者可酌情放寬剖宮產(chǎn)指征。孕周小、病情重的完全性、Ⅰ型和Ⅱ型HELLP綜合征患者多以剖宮產(chǎn)終止妊娠。傷口血腫和感染是HELLP綜合征患者進(jìn)行剖宮產(chǎn)常見的并發(fā)癥，筋膜下引流可以減少血腫的風(fēng)險(xiǎn)。(3)麻醉。麻醉方式的選擇應(yīng)根據(jù)母體和胎兒情況個(gè)體化，且必須考慮血小板減少的存在，產(chǎn)前糾正血小板減少很重要。剖宮產(chǎn)應(yīng)選用局部浸潤(rùn)麻醉或全身麻醉。全身麻醉風(fēng)險(xiǎn)較局部麻醉高，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L時(shí)選擇局部麻醉，但血小板計(jì)數(shù)<75×109/L時(shí)硬膜外麻醉是禁忌[21]，應(yīng)考慮全身麻醉。首選應(yīng)用起效快，作用時(shí)間短的瑞芬太尼麻醉，以便為高?；颊咛峁┬难艿姆€(wěn)定性[22]。當(dāng)局部麻醉沒(méi)有禁忌且母親的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)考慮應(yīng)用局部麻醉代替全身麻醉。當(dāng)患者只有中度非進(jìn)行性血小板減少時(shí)，脊髓麻醉是進(jìn)行剖宮產(chǎn)的首選[23]；陰道分娩應(yīng)選用局部浸潤(rùn)麻醉，而硬膜外麻醉和陰部神經(jīng)阻滯有局部出血風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)禁用。

4.其他治療：(1)血漿置換。目前已有多項(xiàng)研究表明，血漿置換聯(lián)合內(nèi)科綜合治療能夠明顯改善患者的臨床癥狀，逆轉(zhuǎn)迅速惡化的各項(xiàng)理化指標(biāo)，降低病死率，提高治愈率，是救治HELLP綜合征并發(fā)多器官功能障礙的有效手段，但問(wèn)題在于開始血漿置換的時(shí)間未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)后24 h至48 h內(nèi)血小板計(jì)數(shù)和AST數(shù)值未有改善且患有急性腎損傷，神經(jīng)損傷或呼吸窘迫綜合征的患者有進(jìn)展為血栓性微血管病(TMA)的風(fēng)險(xiǎn)。此類患者對(duì)HELLP綜合征的經(jīng)典治療無(wú)反應(yīng)，應(yīng)在產(chǎn)后24 h至72 h內(nèi)進(jìn)行血漿置換[24]。應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)室數(shù)值恢復(fù)的趨勢(shì)比絕對(duì)值更重要，因而在分娩后最初的48 h內(nèi)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)和AST的數(shù)值。有研究表明，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L患者，產(chǎn)后24 h內(nèi)進(jìn)行的血漿置換能顯著降低患者的死亡率[25]。血漿置換的停止時(shí)間以血小板計(jì)數(shù)為準(zhǔn)，血小板開始上升并達(dá)到100×109/L且病情穩(wěn)定的患者可以停藥。(2)并發(fā)癥處理。肝包膜下血腫自發(fā)破裂是一種罕見但致命的并發(fā)癥。無(wú)診斷性特征情況下，HELLP綜合征患者一旦出現(xiàn)肝包膜下血腫破裂，需要包括麻醉科、外科、放射科等多學(xué)科的緊急處理。治療方法包括保守治療和支持治療以及積極的外科手術(shù)，血腫穩(wěn)定且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者可以保守治療，血腫自發(fā)破裂者應(yīng)盡快手術(shù)，清除血腫、填塞病變的肝臟、手術(shù)部位引流等可有效改善患者生存率，對(duì)于嚴(yán)重肝損傷和血流阻斷的區(qū)域可行肝切除術(shù)。目前，對(duì)肝移植治療HELLP綜合征尚需進(jìn)一步研究，國(guó)內(nèi)外已有不少肝移植治療HELLP綜合征的病例，但肝移植不是治療HELLP綜合征所必須的，其適應(yīng)癥包括肝衰、肝破裂后壞死和無(wú)法控制的出血[26]，臨床應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行選擇。