黃恒 崔彬 揭超 劉付霖 米明 張柳江 黃志明 陳燕華

乳腺癌作為“粉紅殺手”，為女性腫瘤首位，男性發(fā)病率較少[1]?；颊咴缙诎Y狀為乳頭溢液、乳房有腫塊、乳房皮膚異常、腋窩淋巴結(jié)腫大等，若不及時(shí)控制治療，癌細(xì)胞就會(huì)四處擴(kuò)散，引起其他器官的癌變。盡管乳腺癌的病變較為復(fù)雜，臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后均存在異質(zhì)性，一定程度地影響了乳腺癌的治療，但自2011年St.Gllen乳腺癌國際大會(huì)提出乳腺癌分子分型的概念以來，人們對根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人體表皮生長因子（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）及抗原Ki-67的不同表達(dá)對乳腺癌進(jìn)行分子分型可用于指導(dǎo)乳腺癌的個(gè)體化診治及評估預(yù)后達(dá)成了共識(shí)[2]。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，可用于指導(dǎo)乳腺癌的切除腫瘤部位及放化治療。探討不同分子分型與SLN轉(zhuǎn)移的關(guān)系報(bào)道較少，本課題擬研究不同分子分型乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)，為乳腺癌的治療提供參考，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2012年10月-2015年4月在本院接受手術(shù)治療且經(jīng)術(shù)中切除的組織病理確診的200例早期乳腺癌患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者癥狀均符合《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南》對乳腺癌早期的標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）患者均同意本次手術(shù)安排，無手術(shù)禁忌并簽署研究同意書；（3）200例患者均無放療史、化療史；（4）患者未見異常腫大的淋巴結(jié)；（5）患者非炎性乳腺癌，非妊娠哺乳期乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤20歲，≥75歲；（2）男性乳腺癌；（3）合并嚴(yán)重的心、肝、腎和腦功能障礙者；（4）存在其他良惡性腫瘤史；（5）患者意識(shí)不清；（6）同期參加其他臨床研究者；（7）入院前3個(gè)月接受免疫抑制治療或糖皮質(zhì)激素治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù) 200例早期乳腺癌患者中114例患者接受保乳手術(shù)，86例患者接受切乳或切乳后乳房重建手術(shù)。術(shù)前行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）評估SLN是否陽性：使用美蘭染料（1%亞甲藍(lán)或美蘭）分4點(diǎn)注射乳暈區(qū)乳腺瘤表皮下瘤周，注射完畢后對患者注射區(qū)進(jìn)行按摩。將染色淋巴管進(jìn)行解剖，切除后立即送冰凍病理檢查，當(dāng)檢出SLN轉(zhuǎn)移陰性，縫合切口，手術(shù)結(jié)束，若SLN轉(zhuǎn)移陽性，立即行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2.2 乳腺癌分子分型 將術(shù)中獲得的乳腺癌組織標(biāo)本用4%甲醛溶液固定48 h，石蠟包埋，采用免疫組化法檢測癌組織的ER、PR、HER2及Ki-67表達(dá)，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）對患者進(jìn)行分型，包括luminal A型（ER和/或PR陽性，HER2陰性、Ki-67陽性細(xì)胞比例<14%）、luminal B型（ER和/或PR陽性，HER2陰性、Ki-67陽性細(xì)胞比例≥14%；ER和/或PR陽性，HER2陽性）、三陰型（ER、PR、HER2陰性）、HER2過表達(dá)型（HER2陽性）[4]。

1.2.3 隨訪 對出院患者進(jìn)行隨訪，術(shù)后2年內(nèi)，患者每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后2～8年，患者每6個(gè)月隨訪1次，其余患者1年隨訪1次。隨訪時(shí)對高?；颊哌M(jìn)行常規(guī)體格檢查、肝腎功能檢查、婦科超聲、乳腺彩超、鉬靶或核磁共振或CT、骨密度檢測等；對無癥狀患者進(jìn)行觸診檢查、X線片檢查、血常規(guī)檢查、骨密度檢查等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用χ2分割法；影響因素用logistic回歸模型進(jìn)行因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLN與患者臨床病理資料的關(guān)系 200例患者中，檢出SLN轉(zhuǎn)移陰性159例（79.50%），陽性41例（20.50%）。SLN轉(zhuǎn)移陽性患者在年齡≤50歲、T2期、Ⅱ級、分子分型為三陰型和HER2過表達(dá)型占比均高于SLN轉(zhuǎn)移陰性，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 乳腺癌SLN與臨床病理資料的關(guān)系 例（%）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 logistic回歸分析影響SLN轉(zhuǎn)移陽性的因素 以乳腺癌患者SLN轉(zhuǎn)移陽性作為因變量，年齡（≤50歲=0，>50歲=1）、TNM分期（T1=0，T2=1）、組織學(xué)分級（Ⅰ=0，Ⅱ=1）和分子分型（luminal A型=1，luminal B型=2，三陰型=3，HER2過表達(dá)型=4）作為自變量并賦值。logistic回歸分析得出，年齡是SLN轉(zhuǎn)移陽性的保護(hù)因素，分子分型是SLN轉(zhuǎn)移陽性的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表2。

表2 logistic回歸分析影響SLN轉(zhuǎn)移陽性的因素

2.3 SLN轉(zhuǎn)移陽性數(shù)量比較 SLN轉(zhuǎn)移陽性數(shù)量1個(gè)有24例，≥2個(gè)有17例。不同分子分型患者SLN轉(zhuǎn)移陽性數(shù)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.870，P=0.020），見表3。

表3 不同分子分型的SLN轉(zhuǎn)移陽性數(shù)量比較 例（%）

2.4 不同分子分型患者的預(yù)后 隨訪截止至2020年6月，所有患者均獲得隨訪，隨訪率為100%（200/200），隨訪時(shí)間為60～90個(gè)月，隨訪中位數(shù)62個(gè)月。200例患者中46例（23.00%）復(fù)發(fā)，其中l(wèi)uminal A型12例（13.79%）、luminal B型9例（16.98%）、三陰型12例（44.44%）、HER2過表達(dá)型13例（39.39%）；20例死亡，死亡率為10.00%（20/200），其中l(wèi)uminal A型3例（3.45%）、luminal B型3例（5.66%）、三陰型5例（18.52%）、HER2過表達(dá)型9例（27.27%）；無病生存134例（67.00%），其中l(wèi)uminal A型72例（82.76%）、luminal B型41例（77.36%）、三陰型10例（37.04%）、HER2過表達(dá)型11例（33.33%），不同分子分型患者的預(yù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=43.105，P=0.000），與luminal A型和luminal B型比較，三陰型和HER2過表達(dá)型的無病生存率均較低（χ2=21.85、29.56、12.66、17.32，P=0.000、0.000、0.000、0.000）。見圖1。

3 討論

圖1 不同分子分型患者的生存情況

乳腺癌作為女性常見惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。據(jù)2018年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）調(diào)查的最新數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌在全球女性癌癥中的發(fā)病率為24.2%，位居女性癌癥的首位，其中52.9%發(fā)生在發(fā)展中國家[5]。在我國，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，每年有30余萬女性被診斷為乳腺癌[6]。在東部沿海地區(qū)及經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的大城市，乳腺癌發(fā)病率上升尤其明顯。從發(fā)病年齡來看，我國乳腺癌發(fā)病率從20歲以后開始逐漸上升，45～50歲達(dá)到高值[7]。隨著新的治療策略和方法的普及，全球乳腺癌的死亡率逐步下降。然而，在中國特別是在廣大的農(nóng)村地區(qū)，乳腺癌的死亡率下降趨勢并不顯著。在治療乳腺癌患者過程中，隨著科學(xué)家對乳腺癌的不斷研究和患者對乳腺癌了解的不斷深入，乳腺治療已經(jīng)走入了新的階段?；颊咴诰驮\時(shí)，醫(yī)生會(huì)對患者采用手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、放療等方法，來抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散[8]。

對于分子分型不同的乳腺癌患者行SLNB需保持謹(jǐn)慎態(tài)度，應(yīng)綜合患者的病情及手術(shù)可行性等多方面的因素后慎重決定。檢測后可根據(jù)患者ER、PR、HER2及Ki-67的陽性狀態(tài)分四個(gè)分子分型，分為luminal A型、luminal B型、三陰型和HER2過表達(dá)型。四個(gè)分子分型的乳腺癌患者在手術(shù)基礎(chǔ)上采用不同治療方案，如luminal A型患者常用的治療方案是內(nèi)分泌治療，根據(jù)病情需要使用化療方案，治療時(shí)間需要達(dá)到10年[9]；luminal B型患者可進(jìn)行內(nèi)分泌治療、化療或靶向治療[10]；三陰型患者的治療主要使用化療[11]；HER2過表達(dá)型患者一般使用化療和靶向治療[12]。

本研究分別采用單因素和多因素分析影響SLN陽性轉(zhuǎn)移的因素，得到年齡和分子分型影響SLN陽性轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步，隨訪60～90個(gè)月，三陰型和HER2過表達(dá)型患者的復(fù)發(fā)率和死亡率均高于luminal A型和luminal B型，三陰型和HER2過表達(dá)型患者無病生存率均低于luminal A型和luminal B型（P=0.000），三陰型和HER2過表達(dá)型患者SLN轉(zhuǎn)移陽性數(shù)量≥2個(gè)的比例較高（P=0.000），提示與luminal A型和luminal B型比，三陰型和HER2過表達(dá)型患者SLN陽性轉(zhuǎn)移較高，預(yù)后相對較差。類似的結(jié)果也有報(bào)道，如王康翰等[13]研究顯示，SLN陽性轉(zhuǎn)移在HER2過表達(dá)型患者較多見，臨床病理特性也較差；楊建梅等[14]認(rèn)為4種分型乳腺癌在組織學(xué)分級、生存率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，三陰型乳腺癌預(yù)后相對更差；王娜娜等[15]對腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的274例浸潤性導(dǎo)管癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示乳腺癌分子分型是乳腺癌NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素，以luminal A作為參考，HER2過表達(dá)型[OR=3.252，95%CI（1.057，10.004），P=0.040]發(fā)生SLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；應(yīng)可明等[16]對187例乳腺癌患者行手術(shù)治療，單因素和多因素分析顯示，分子分型與乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移有關(guān)，是影響乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移的主要危險(xiǎn)因素。但也有研究顯示，luminal B與乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移有關(guān)[15]。

另外，通過分析乳腺癌患者分子分型表達(dá)與其SLN轉(zhuǎn)移陽性的關(guān)系，醫(yī)生可在術(shù)前評估和預(yù)算早期乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)的狀態(tài)，進(jìn)一步揭示乳腺腫瘤的生物學(xué)特性，對手術(shù)進(jìn)行更充分的準(zhǔn)備。基于此，醫(yī)生還可準(zhǔn)確判斷乳腺癌患者病情分期、手術(shù)預(yù)后、治療方案，從而減少前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、術(shù)后復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥，有廣闊的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)利用價(jià)值[17-18]。

綜上所述，影響乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素包括年齡和分子類型，三陰型和HER2過表達(dá)型患者預(yù)后不佳。