李 楠 張 續(xù) 蘇春賀 白宏英 顧志強(qiáng)

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

1 臨床資料

患者男，37歲。因“雙下肢無力，行走不穩(wěn)4 a”入院。4 a前無明顯誘因漸出現(xiàn)肢體無力，雙下肢較著，主要表現(xiàn)為長時間站立，爬樓梯時費(fèi)力，體位改變時(下蹲站立、臥位坐起時)明顯伴行走不穩(wěn)，直立時出現(xiàn)身體前傾，向右側(cè)偏斜，行走時步幅緩慢，向兩側(cè)搖擺，癥狀持續(xù)存在。自幼體質(zhì)一般，學(xué)習(xí)成績稍差，初中畢業(yè)，右眼6 a前曾行白內(nèi)障手術(shù)，左眼5 a前行白內(nèi)障手術(shù)。體格檢查：聲音低沉，禿頂，面容瘦長，顴骨隆起，呈“斧狀臉”，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力4級，雙側(cè)足背伸4級。蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分17分(滿分30分)，≤19分為異常；簡易精神狀態(tài)評價量表(mini-mentail state examination，MMSE)評分20分(滿分30分)，≤24分為異常。起立試驗陽性，雙側(cè)跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，蹣跚步態(tài)，走“一”字不穩(wěn)。雙側(cè)橈骨膜反射減弱，雙側(cè)肱二、三頭肌反射減弱，跟-膝脛反射減弱。余未見陽性體征。實驗室檢查：總膽固醇5.79 mmol/L，甘油三酯3.41 mmol/L，同型半胱氨酸29.1 μmol/L，HLA-B27陰性。輔助檢查：心電圖：(1)心電軸右偏；(2)前間壁T波改變。腰椎X線：腰椎骨質(zhì)增生。彩超：右側(cè)鎖骨下動脈內(nèi)中膜增厚，左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)伴鈣化。胸部CT：雙肺炎癥，雙側(cè)胸膜增厚，前縱隔增寬。頭顱MRI：雙側(cè)顳葉可見斑片狀長T2信號，雙側(cè)腦室旁可見多發(fā)斑點狀長T2信號，于FLAIR呈高信號(圖1)。肌電圖：四肢被檢肌可見肌強(qiáng)直電位，MUP時限短，雙下肢被檢神經(jīng)周圍運(yùn)動及末梢感覺傳導(dǎo)功能未見異常。雙脛神經(jīng)H反射正常。皮膚活檢：皮下各層結(jié)構(gòu)清晰，皮下小血管較多，血管內(nèi)皮細(xì)胞及外周平滑肌細(xì)胞未見異常，血管外周肥大細(xì)胞浸潤。反復(fù)切片共觀察7個小血管，其中3個血管是平滑肌細(xì)胞表面有典型嗜鋨顆粒(圖2)。肌肉活檢：骨骼肌呈肌營養(yǎng)不良樣病理改變。大量肌纖維核內(nèi)移、核聚集，少數(shù)肌纖維內(nèi)肌漿塊，類似病理改變可見于強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良(圖3)。基因檢測：受檢者強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型DMPK基因3UTR區(qū)的CTG重復(fù)數(shù)目擴(kuò)增出現(xiàn)兩種片段：6次(正常片段)和超過50次(全突變片段)，未能確定具體的CTG重復(fù)數(shù)。

注：A～C：雙側(cè)顳葉可見多發(fā)斑片狀長T2信號；D～F：腦室旁可見斑點狀長T2信號圖1 頭顱MRIFigure 1 HeadMRI

圖2 皮膚活檢Figure 2 Skin biopsy

注：A：HE染色：可見大量肌纖維核內(nèi)移(箭頭所示)、核聚集，少數(shù)肌纖維內(nèi)肌漿塊；B：MGT染色：可見肌漿塊呈紫藍(lán)色圖3 肌肉活檢Figure 3 Muscle biopsy

本例男性患者，以雙眼白內(nèi)障為首發(fā)癥狀，后出現(xiàn)雙下肢無力的癥狀，同時伴有禿頂、斧狀臉、高膽固醇、高脂血癥，符合DM的臨床表現(xiàn)，其確診依賴于肌肉活檢和基因檢測，該患者肌肉活檢可見壞死肌纖維，伴大量核內(nèi)移及肌纖維膜周肌漿塊，結(jié)合基因檢測結(jié)果CTG重復(fù)數(shù)目擴(kuò)增超過50次確診為DM1型。

高電子密度嗜鋨顆粒沉積是診斷常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)的重要手段[1]，而有關(guān)嗜鋨顆粒的來源及生物化學(xué)性質(zhì)尚無定論，TIKKA等[2]認(rèn)為這種嗜鋨性顆粒物質(zhì)或許與Notch3基因突變有關(guān)。因此，考慮本例患者可能合并Notch3基因突變，但并未爭得患者同意，未做基因檢測確診。

2 討論

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良根據(jù)基因不同分為DM1型和DM2型，是成人中最常見的肌營養(yǎng)不良癥。DM1由位于19號染色體長臂(19q13.3)的肌營養(yǎng)不良蛋白激酶基因(myotonic dystrophy protein kinase，DMPK)中不穩(wěn)定三核苷酸即CTG的異常擴(kuò)增所致；DM2由鋅指蛋白9基因(zinc finger protein 9，ZNF9)的內(nèi)含子中存在一個四核苷酸即CCTG的異常擴(kuò)增所致[3-5]。正常人有5～37個CTG重復(fù)序列[6]； DM2由鋅指蛋白9基因(zinc finger protein 9，ZNF9)的內(nèi)含子中存在一個四核苷酸即CCTG的異常擴(kuò)增所致[7-10]。研究表明DM1和DM2的共同臨床特征涉及一種新的遺傳機(jī)制，即重復(fù)RNA發(fā)揮毒性作用[11-12]。此外，DM1基因缺陷引起的選擇性剪接調(diào)控失調(diào)涉及腦內(nèi)三個基因：微管相關(guān)蛋白Tau(MAPT)、N-甲基D-天冬氨酸受體(NMDAR1)和淀粉樣前體蛋白(APP)基因，這些基因編碼蛋白表達(dá)的改變可能導(dǎo)致大腦參與DM1[13]。

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型的患病率為(3～15)/10萬[14]，強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良疾病男性發(fā)病率高于女性，多在30歲以后隱匿起病，主要累及骨骼肌系統(tǒng)，以肌無力、肌強(qiáng)直和肌萎縮為特點。肌無力和肌萎縮累及頭面部時，顳肌、咬肌萎縮呈“斧狀臉”，頸部肌肉萎縮而稍前屈，形成“鵝頸”，累及脛前肌群時出現(xiàn)跨越步態(tài)及足下垂的表現(xiàn)。肌強(qiáng)直主要影響臂、手及舌的活動，用叩診錘叩擊雙手大魚際處時可見肌球。DM患者的肌張力在休息后更為明顯，隨著肌肉活動的“熱身現(xiàn)象”而逐漸有所改善[15]。骨骼肌以外的臨床癥狀與年齡密切相關(guān)，在成年患者中表現(xiàn)較為明顯。90%的成年患者在早期出現(xiàn)白內(nèi)障癥狀，可作為DM1患者早發(fā)的主要甚至唯一的臨床特征為臨床診斷提供重要依據(jù)[16]。呼吸系統(tǒng)受累引起膈肌無力和肺泡通氣不足，因而導(dǎo)致肺部反復(fù)感染[17]，呼吸衰竭是DM1患者最常見的死亡原因[18]。DM1對心臟的影響主要表現(xiàn)在傳導(dǎo)系統(tǒng)上，尤其是心臟傳導(dǎo)阻滯是繼呼吸衰竭之后的第二大死亡原因[19]。DM1累及胃腸道時可表現(xiàn)為胃痛、腹瀉、便秘、腹痛、大便失禁、吞咽困難、肝臟異常、腸易激綜合征，其中吞咽困難是DM1患者最常見的胃腸道癥狀[20]，肝功能異常在DM疾病中很常見，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高[12，21-22]。DM1患者代謝紊亂會引起胰島素抵抗、膽固醇升高和高甘油三酯血癥[21，23]。累及內(nèi)分泌系統(tǒng)可能會引起男性禿頂、睪丸萎縮，勃起功能障礙等，導(dǎo)致生育能力下降[24]?；加?型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良的女性患者在懷孕期間有發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險，包括自然流產(chǎn)率增加、延長分娩時間、胎盤滯留和產(chǎn)后出血等[25-26]。神經(jīng)系統(tǒng)受累常見的癥狀包括冷漠、疲勞、認(rèn)知困難、智力低下、白天嗜睡、睡眠呼吸暫停和睡眠中的周期性腿部運(yùn)動[27]，除了神經(jīng)精神癥狀和認(rèn)知困難外，伴糖尿病的DM1患者患腦腫瘤的風(fēng)險增加，而星型細(xì)胞瘤是最常見的腦腫瘤類型[28]。

DM1顱內(nèi)病變異質(zhì)性較大，其影像學(xué)表現(xiàn)包括彌漫性腦萎縮、腦室擴(kuò)大、擴(kuò)張的血管周間隙、腦白質(zhì)高信號及顱骨增厚等。腦白質(zhì)高信號主要位于額葉和顳葉，其中前顳葉的白質(zhì)病變在DM1患者中表現(xiàn)出較高的患病率[29]，并且是1型肌營養(yǎng)不良的特征性表現(xiàn)[30]。伴腦白質(zhì)病變的 DM1與CADASIL在核磁上均可表現(xiàn)為雙側(cè)顳極白質(zhì)的病變[31]，而且CADASIL 的一些特征性的核磁表現(xiàn)形式可出現(xiàn)在 DM1中，因此應(yīng)當(dāng)注意鑒別，本例患者頭顱MRI(圖1)雙側(cè)顳葉可見斑片狀長T2信號，并且皮膚活檢提示血管平滑肌細(xì)胞表面有典型嗜鋨顆粒，因此，不排除本例患者合并有CADASIL。

DM1雖然尚無治愈方法，但積極的治療可能會顯著降低患者群體的發(fā)病率和病死率，多項研究通過對DM發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解已發(fā)現(xiàn)許多潛在的治療策略，包括小分子治療、基于反義寡核苷酸(ASO)的治療、針對被改變的DNA、RNA或下游信號通路的基因組編輯[18]、CRISPR/Cas。CRISPR/Cas系統(tǒng)可使細(xì)胞功能得到永久性挽救，具有DM1的巨大潛力，但是需要考慮CRISPR/Cas9引起的意外脫靶切割事件的風(fēng)險[32]。RNA療法通過靶向有毒的CUG擴(kuò)張，在治療DM1方面顯示出特別的前景，而使用不同的基于寡核苷酸的方法在動物模型中取得了令人鼓舞的結(jié)果，但反義技術(shù)和RNAi的主要困難之一是缺乏有效的遞送，因此，DM1療法必須克服全功能膜的障礙才能成功地給藥，一旦患者體內(nèi)的傳遞障礙被克服，反義技術(shù)和RNA療法有望充分發(fā)揮其良好的治療效果[33]。這些策略在體外、細(xì)胞內(nèi)和患者體內(nèi)有效性和安全性目前還無確切定論，還需更深入的研究。