張雨雪 酈光曉

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院婦產(chǎn)科 浙江 杭州 310000）

子宮內(nèi)膜癌占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤比為20 ～30%，屬于女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一[1]。對于發(fā)展中國家、發(fā)達(dá)國家來說，子宮內(nèi)膜癌患者5 年生存率分別是75%、82%，且發(fā)達(dá)國家與發(fā)展中國家在病死率上存在一定差異。子宮內(nèi)膜癌不僅僅給患者的帶來了痛苦，同時(shí)也使各國經(jīng)濟(jì)投入增加，因此對該疾病予以正確認(rèn)識，建議有效治療方案刻不容緩，以提高患者的生存率，降低病死率。三陰子宮內(nèi)膜癌表現(xiàn)為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor2，Her-2）均表達(dá)缺失的子宮內(nèi)膜癌，目前引起了廣泛的重視。本文就相關(guān)的研究進(jìn)展綜述如下。

1.子宮內(nèi)膜癌類型

按照臨床特征、組織病理學(xué)特征、內(nèi)分泌學(xué)特征可將子宮內(nèi)膜癌分成子宮內(nèi)膜樣、非子宮內(nèi)膜樣兩種類型的子宮內(nèi)膜癌[2]。這兩種類型的子宮內(nèi)膜癌在生物學(xué)行為上存在差異，同時(shí)在形態(tài)學(xué)存在差異，主要以遺傳改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，這一變異對信號通路、基因產(chǎn)生不同影響[3]。

Ⅰ型為雌激素依賴型,包括腺癌，生長緩慢，預(yù)后較好，來源于子宮內(nèi)膜無異型性增生，絕經(jīng)前后均有發(fā)生。最常見的I 型突變包括PTEN、KRAS 和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。Ⅱ型為非雌激素依賴型，包括漿膜性、粘液性、透明細(xì)胞癌，預(yù)后不良、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高、浸潤子宮深基層甚至漿膜層，來源于萎縮子宮內(nèi)膜的漿膜，通常在絕經(jīng)后出現(xiàn)。最常見的Ⅱ型突變包括TP53、HER-2 和P16[4]。

2.三陰子宮內(nèi)膜癌

2.1 由來

子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后因素包括雌激素受體ER，孕激素受體PR和人表皮生長因子受體-2（HER2）的過度表達(dá)。ER 和PR 是子宮內(nèi)膜癌評估預(yù)后的重要標(biāo)志[5]。缺乏ER 和PR 預(yù)示著預(yù)后差，不良組織學(xué)類型（如透明細(xì)胞或漿膜癌），組織學(xué)分級較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻率較高，臨床分期較高[6]。HER2 的過度表達(dá)意味著預(yù)后不良，組織學(xué)分級和臨床分期較高，且存活率低。乳腺癌患者HER2 的過度表達(dá)同樣存在存活率低[7]。子宮內(nèi)膜癌同時(shí)缺乏ER、PR 以及HER2 的表達(dá)標(biāo)記為三陰性（ER-，PR-，HER-2-）。

三陰表型最早在乳腺癌中提及。三陰性表型（The triplenegative phenotype）傳統(tǒng)上作為乳腺癌的一個(gè)特殊亞型，即雌激素受體ER、孕激素受體PR 和HER2 表達(dá)均陰性。三陰癌與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后差密切相關(guān)。與12 ～17%的三陰性乳腺癌病例相似，約15 ～20.7%的EC 患者存在三陰性表型。三陰子宮內(nèi)膜癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、子宮肌層浸潤、不良組織學(xué)類型，較高組織學(xué)分級和臨床分期，生存期縮短等密切相關(guān)[8]。

15.5%的卵巢癌也出現(xiàn)三陰表型[9]。有趣的是，三陰表型比例在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌相似，這表明可能有相似的發(fā)病機(jī)制。

3.發(fā)病機(jī)制

3.1 BRCA-1 基因

BRCA-1 基因定位于人類17q21，可在多種通路中發(fā)揮抑癌作用，參與細(xì)胞DNA 損傷修復(fù)、R NA 轉(zhuǎn)錄的活化與抑制、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、泛素化等生物學(xué)過程，維持基因組穩(wěn)定的重要組成。如BRCA-1 基因缺失或突變，可能引起細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生，甚至影響部分化療藥物敏感性。在三陰乳腺癌組中，10%的病例發(fā)生BRCA-1 突變[10]。另一方面，90%的BRCA 依賴性乳腺癌是三重陰性。EOHKJ 等發(fā)現(xiàn)BRCA-1 在子宮內(nèi)膜癌患者中處于低表達(dá)，且BRCA-1 的低表達(dá)與手術(shù)病理分期、組織分化程度、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移均相關(guān)[11]。此外，據(jù)報(bào)道，與BRCA-1突變相似，I 型子宮內(nèi)膜癌中存在57%～83% PTEN 的變異，這種變異在Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中只有10%，這些變異增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對parp-1 抑制劑治療的敏感性[12]。在基因組不穩(wěn)定時(shí)，PARP-1 的活性較高。在BRCA-1 依賴性乳腺癌中觀察到高水平的parp-1 表達(dá)。癌細(xì)胞中過度表達(dá)parp-1 揭示腫瘤細(xì)胞剝奪DNA 修復(fù)機(jī)制，這已經(jīng)成為臨床研究parp-1 抑制劑在BRCA 依賴性乳腺癌中的應(yīng)用[13]。parp-1 抑制劑在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用仍在進(jìn)一步探討中。

3.2 PTEN 基因

腫 瘤 抑 制 基 因（phosphatase and tensin homologdeleted on chromosome ten，PTEN）編碼一種脂質(zhì)和蛋白的磷酸酶，此磷酸酶可以在漿膜使3，4，5－三磷酸磷脂酰肌醇去磷酸化，參與磷脂酰肌醇的調(diào)節(jié)3-激酶（PI3-K）/Akt 途徑，影響細(xì)胞生長和存活。PTEN 基因突變，導(dǎo)致PI3-K/Akt 通路上編碼蛋白的抑制作用喪失，從而干擾細(xì)胞分裂周期，防止異常細(xì)胞凋亡[14]。PTEN 蛋白不僅通過抗癌特性直接作用于HER-2 受體抑制劑，同時(shí)曲妥珠單抗通過激活PTEN 蛋白，從而抑制PI3-K/Akt 通路，引起細(xì)胞凋亡。異常PTEN 蛋白表達(dá)導(dǎo)致mTOR 蛋白激酶活性增加，從而提高這些細(xì)胞對mTOR 抑制劑化療敏感性[15]。PI3K/PTEN/AKT/MTO R信號通路在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的過程中起著重要的作用，顯示靶向治療具有較好的前景，具體療效仍需大量的臨床試驗(yàn)深入研究。

3.3 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

一些研究探討腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與子宮內(nèi)膜癌三陰特性的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)與其他腫瘤相比，在三陰子宮內(nèi)膜癌中有相當(dāng)高比例的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞釋放的表皮生長因子EGF（epidermal growth factor），刺激腫瘤細(xì)胞的遷徙，在腫瘤進(jìn)展中起作用。EGFR 是跨膜酪氨酸激酶受體家族之一。其參與在正常組織中細(xì)胞的增殖與分化，細(xì)胞的黏附與移動，由此來維持細(xì)胞生命活動的執(zhí)行，激活下游細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[16]。EGFR 通常在正常子宮內(nèi)膜中表達(dá)，但其在子宮內(nèi)膜癌中的過度表達(dá)與分期和預(yù)后不良有關(guān)。目前EGFR 在三陰子宮內(nèi)膜癌中仍待進(jìn)一步研究，在未來有可能成為靶向治療三陰子宮內(nèi)膜癌的靶點(diǎn)之一。

目前針對子宮內(nèi)膜癌三陰特性研究仍在進(jìn)一步進(jìn)行中，尋找到更為有效的子宮內(nèi)膜癌靶向信號通路的新靶點(diǎn)，從而為改善患者遠(yuǎn)期生存率及生存質(zhì)量、減少全身毒副反應(yīng)提供顯效的個(gè)體化治療方案。