蔡琪奕，蔡靜月

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣東 湛江 524023；2.湛江中心人民醫(yī)院 臨床藥學(xué)室，廣東 湛江 524045）

0 引言

新型冠狀病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia）又稱2019 冠狀病毒?。–oronavirus Disease-19,COVID-19），是由一種新型的冠狀病毒引發(fā)的急性呼吸道傳染病，臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣促、胸悶，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙，乃至死亡。新型冠狀病毒肺炎傳染性強(qiáng)，人群普遍易感，疾病流行早期重型、危重型患者比例較高，在世界范圍內(nèi)已造成多起院內(nèi)感染暴發(fā)，對(duì)公共衛(wèi)生造成嚴(yán)重威脅。目前國家衛(wèi)生健康委員會(huì)已將其納入乙類傳染病，按甲級(jí)傳染病管理。本文對(duì)新型冠狀病毒肺炎的診療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病原學(xué)

新型冠狀病毒肺炎的病原體于2020 年1 月7 日由我國科研人員在新型冠狀病毒肺炎患者的呼吸道分泌物中首次分離發(fā)現(xiàn)[1]，2020 年2 月11 日國際病毒分類委員會(huì)將其命名為SARS-CoV-2。

SARS-CoV-2 為單股正鏈RNA 病毒，與造成人際間流行的嚴(yán)重肺炎的MERS-CoV 及SARS-CoV 同屬β 屬冠狀病毒。病毒顆粒多呈球形，直徑介于60-140nm[1]，由核衣殼蛋白（N 蛋白）、包膜蛋白（E 蛋白）、棘突蛋白（S 蛋白）、膜蛋白（M 蛋白）等4 種結(jié)構(gòu)蛋白組成，其中包膜蛋白、棘突蛋白、膜蛋白構(gòu)成病毒顆粒的包膜[2]。棘突蛋白是介導(dǎo)冠狀病毒結(jié)合與感染宿主細(xì)胞的主要結(jié)構(gòu)，也是氨基酸序列變異程度最大的蛋白。雖然SARS-CoV-2的棘突蛋白與其余幾種人感染冠狀病毒總體差異較大，但部分研究指出SARS-CoV-2 與SARS-CoV 均能與宿主細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體結(jié)合，其中SARSCoV-2 受體親和力達(dá)到后者的10-20 倍，提示ACE2 受體與SARS-CoV-2 感染存在密切關(guān)系[3-4]。ACE2 受體除在支氣管及肺泡上皮細(xì)胞低水平表達(dá)以外，還在心臟、腎臟、消化道、睪丸等器官組織存在不同水平的表達(dá)，需要特別重視肺外器官損傷的情況[5]。SARS-CoV-2 的基因組全長29903 個(gè)核苷酸，包含12 個(gè)開放閱讀框（Open Reading Frame，ORF），其中OFR1a 及OFR1b 編碼參與病毒復(fù)制及轉(zhuǎn)錄的蛋白酶，OFR1b 下游主要編碼E 蛋白、S 蛋白、M 蛋白等結(jié)構(gòu)蛋白[6]。

2 流行病學(xué)

新型冠狀病毒肺炎是動(dòng)物源性疾病。對(duì)SARS-CoV-2的全基因組測序表明，該病毒與蝙蝠攜帶的某些SARS 樣冠狀病毒同源性達(dá)96%，提示蝙蝠有可能是病毒的宿主，但中間宿主仍需進(jìn)一步調(diào)查[7]。新型冠狀病毒肺炎患者是主要傳染源，世界各地均有家庭、醫(yī)院、監(jiān)獄等聚集病例報(bào)道。據(jù)研究，在疾病流行早期，SARS-CoV-2 的再生指數(shù)約2.2[8]，高于SARS-CoV(約1-2)，提示其人傳人能力較強(qiáng)，且已有報(bào)道無癥狀感染者傳播案例[9]。

經(jīng)呼吸道飛沫傳播及密切接觸是新型冠狀病毒肺炎的主要人際傳播方式。在封閉、病毒載量較高的環(huán)境里，病毒理論上也有可能以氣溶膠的方式傳播，但目前未見相關(guān)確切報(bào)告[7]。國內(nèi)外已有相關(guān)報(bào)道顯示部分患者糞便樣本病毒核酸陽性，但尚未有證據(jù)表明糞-口傳播為病毒的主要傳播方式[10-11]。人群普遍易感，發(fā)病者以青、中、老年為主，男女比例大致相等，病情普遍較輕，普通型患者占80%以上，老年及合并其他疾病人群死亡率顯著偏高，男性患者死亡率較女性為高[12-13]。

3 臨床特征

根據(jù)現(xiàn)有的流行病學(xué)資料，新型冠狀病毒肺炎潛伏期為1-14 天，多為3-7 天，但國內(nèi)有長達(dá)24 天潛伏期的報(bào)道[11]。全身各器官均有可能受累而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，臨床表現(xiàn)呈非特異性。發(fā)熱、干咳、乏力為最多見、最典型的體征，其中近90%患者可出現(xiàn)發(fā)熱癥狀[7]。其余較為常見的癥狀包括氣短、咳痰、咽痛、頭痛、寒戰(zhàn)、肌痛或關(guān)節(jié)痛等。少數(shù)患者可以腹瀉、嘔吐等消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)[14]，給臨床分診、診治帶來一定困難。

新型冠狀病毒肺炎預(yù)后多數(shù)良好，大部分患者僅有低熱或輕微呼吸道癥狀。少數(shù)患者發(fā)病一周內(nèi)病情加重，出現(xiàn)顯著下呼吸道癥狀及體征，危重癥患者可伴有急性呼吸窘迫綜合征、肝功能受損、病毒性心肌炎、急性腎損傷、病毒性腦炎、彌散性血管內(nèi)凝血，乃至多器官功能衰竭，老年人及合并慢性基礎(chǔ)疾病（如高血壓、心血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等）患者預(yù)后較差[12-13]。約1%的患者為無癥狀感染者[13]，胸部CT 可僅表現(xiàn)為少許磨玻璃影或不典型條索影，甚至無明顯異常，血常規(guī)偶有淋巴細(xì)胞或白細(xì)胞減少，CRP、D-二聚體等指標(biāo)升高較為罕見[9]。

4 輔助檢查

4.1 病原學(xué)檢查

目前主要的病原學(xué)檢查手段為病毒核酸檢測，采用實(shí)時(shí)熒光反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）方法，對(duì)患者呼吸道、血液、糞便樣本進(jìn)行檢測。一般下呼吸道病毒載量較高，多次取樣陰性的疑似患者可取深部痰液、肺泡灌洗液送檢，提高檢測陽性率。但RT-PCR 法也有明顯不足，受限于取材、標(biāo)本保存、送檢時(shí)機(jī)、檢測者操作，可出現(xiàn)一定比例的假陰性；單次檢測平均需耗時(shí)2-3小時(shí)，樣本周轉(zhuǎn)慢；操作繁瑣，對(duì)檢測設(shè)備、檢測人員有較高的要求，檢測人員感染風(fēng)險(xiǎn)高。

血清學(xué)檢查也可輔助診斷，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床。發(fā)病3-5 天后病毒特異性抗體IgM 呈陽性，恢復(fù)期IgG 抗體相比急性期升高4 倍及以上，可診斷SARSCoV-2 感染[15]。IgM-IgG 抗體聯(lián)合檢測法敏感度和特異度達(dá)到89%和91%，檢測時(shí)間少于15 分鐘，有望成為核酸檢測的有效補(bǔ)充[16]。

4.2 血常規(guī)、血液生化檢查

大部分的患者入院時(shí)即有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，重型、危重型患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值顯著低于普通型患者[17]，約1/3 患者可伴有血小板減少和白細(xì)胞總數(shù)減少[11]。多數(shù)患者C 反應(yīng)蛋白均有升高，降鈣素原一般在正常范圍內(nèi)，重癥患者因細(xì)胞因子水平增高或合并細(xì)菌感染，降鈣素原可升高[18]。合并凝血功能障礙時(shí)可有D-二聚體升高及凝血時(shí)間異常；合并急性腎損傷時(shí)可有肌酐及尿素氮升高；合并肝損傷時(shí)可出現(xiàn)肝酶及膽紅素升高。重型及危重型患者肌鈣蛋白顯著升高，提示合并心肌損傷。合并急性呼吸窘迫綜合征時(shí)，血氧分壓明顯降低，血乳酸升高。

4.3 影像學(xué)檢查

大部分患者胸部X 線檢查異常，表現(xiàn)為肺紋理增粗、斑片狀陰影等、胸腔積液等。但X 線分辨率不高，前后組織重疊干擾，對(duì)典型的磨玻璃密度影（Ground Glass Opacity，GGO）征象檢出率低，除危重癥患者需床旁攝片外，一般較少應(yīng)用。

胸部CT，特別是高分辨率CT（HRCT），在臨床診治中有著重要的價(jià)值。CT 掃描速度快，分辨率高，解剖定位判讀準(zhǔn)確，能顯示出肺炎的病理征象，如間質(zhì)性炎癥、肺泡內(nèi)出血、水腫可表現(xiàn)為磨玻璃影，彌漫性肺泡損害表現(xiàn)為實(shí)變[19]。

發(fā)病早期，患者胸部CT 多表現(xiàn)為胸膜下孤立或雙肺多發(fā)磨玻璃密度影，以下肺為主，病灶內(nèi)部的肺紋理呈網(wǎng)格狀；部分呈結(jié)節(jié)狀病灶，周邊伴暈征。病灶無空洞形成，內(nèi)部支氣管通暢，縱膈淋巴結(jié)無腫大。進(jìn)展期病灶數(shù)量增多，病灶范圍擴(kuò)大，病灶中央密度增加，可呈實(shí)變，病灶間可互相融合，并沿著支氣管血管向心性蔓延，呈反蝶翼征。部分重癥患者表現(xiàn)為肺組織大片實(shí)變，甚至呈“白肺”。進(jìn)入病灶消散期，病灶逐漸吸收，偶可遺留少許纖維條索影。少數(shù)患者CT 影像缺乏典型征象，呈條索影或胸膜下點(diǎn)狀病灶，甚至無任何陽性征象。判讀圖像時(shí)需與其他病毒、真菌、細(xì)菌肺炎相鑒別[20]。

5 診斷及分型

5.1 診斷

新型冠狀病毒肺炎早期癥狀無特異性，需結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查綜合判斷。

符合以下流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn)，但缺乏病原學(xué)證據(jù)的，為疑似患者。流行病學(xué)史：發(fā)病前14 天內(nèi)。①有武漢及周邊地區(qū)，或其他有病例報(bào)告社區(qū)的旅行史；②與新型冠狀病毒感染者接觸史；③曾接觸來自武漢及周邊地區(qū)，或其他有病例報(bào)告社區(qū)的發(fā)熱、有呼吸道癥狀患者；④聚集性發(fā)病病例。臨床表現(xiàn)：①發(fā)熱或（和）呼吸道癥狀；②具有新型冠狀病毒肺炎典型影像學(xué)表現(xiàn)；③發(fā)病早期白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)表現(xiàn)為正常或減少。

上述疑似患者具備以下病原學(xué)證據(jù)之一的，為確診患者：①RT-PCR 檢測病毒核酸陽性；②血清病毒特異性IgM 及IgG 抗體陽性，或恢復(fù)期IgG 抗體較急性期滴度升高4 倍及以上。

5.2 分型

根據(jù)新型冠狀病毒診療方案第七版，可分為以下類型：①輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)檢查未見肺炎征象。②普通型：有發(fā)熱、呼吸道癥狀，影像學(xué)檢查提示肺炎征象。③重型：氣促，呼吸頻率≥30 次/分；靜息狀態(tài)下末梢血氧飽和度≤93%；動(dòng)脈血氧分壓/吸氧濃度（即氧合指數(shù)）≤300mmHg。肺部病灶48 小時(shí)內(nèi)進(jìn)展＞50%者按重型管理。④危重型：出現(xiàn)呼吸衰竭，需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能障礙，需ICU 監(jiān)護(hù)治療。

6 治療

6.1 支持治療

臥床休息，密切監(jiān)測生命體征，保證充足熱量及必需營養(yǎng)素，注意維持水電解質(zhì)酸堿平衡。

6.2 氧療

對(duì)無明顯呼吸困難、低氧血癥的患者，無需氧療。符合重型標(biāo)準(zhǔn)的患者，可予以鼻導(dǎo)管給氧或面罩給氧，根據(jù)病情調(diào)整氧流量，一般認(rèn)為氧療后靜息動(dòng)脈血氧飽和度達(dá)到94%-98%，活動(dòng)后動(dòng)脈血氧飽和度≥90%為佳。經(jīng)鼻高流量氧療為目前理想的氧療方案，對(duì)氣道損傷小，無需人機(jī)配合，可充分濕化，減輕患者痛苦，利于排痰[21]。經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩給氧1-2 小時(shí)無效，或低氧血癥、呼吸困難加重，或氧合指數(shù)150-200mmHg 的患者，可予經(jīng)鼻高流量氧療，血氧飽和度治療目標(biāo)同前。經(jīng)面罩給氧或經(jīng)鼻高流量氧療1-2 小時(shí)病情無好轉(zhuǎn)，可試用無創(chuàng)正壓通氣。若病情持續(xù)惡化，氧合指數(shù)＜150mmHg，應(yīng)盡快行氣管插管及機(jī)械通氣。伴有嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征患者，可行俯臥位通氣，乃至體外膜肺氧合（ECMO）[22]。

6.3 抗病毒治療

目前尚無臨床資料表明存在特效的抗病毒藥物，但數(shù)種藥物在體外試驗(yàn)中顯示出一定的抗病毒活性，可作為現(xiàn)有治療手段的補(bǔ)充。

瑞德西韋（remdesivir）為核苷類似物，屬于RNA 依賴的RNA 聚合酶抑制劑，可高效抑制多種RNA 病毒[23]。中科院武漢病毒研究所體外試驗(yàn)表明，瑞德西韋的半數(shù)有效濃度（EC50）為參試藥物中最低，在細(xì)胞水平上表現(xiàn)出強(qiáng)大的病毒抑制作用[24]。目前，國內(nèi)已開展瑞德西韋治療新型冠狀病毒肺炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir）復(fù)方制劑為蛋白酶抑制劑，原先主要用于抗HIV 治療。在SARS-CoV 及MERS-CoV 流行期間，國內(nèi)外均有關(guān)于此藥物的細(xì)胞水平、動(dòng)物水平乃至臨床研究，顯示出一定的療效[25-27]。由于SARS-CoV-2 與上述兩種病毒基因組有一定相似性，可作為潛在的抗病毒藥物。陳軍等[28]一項(xiàng)對(duì)134 名新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療回顧性分析，洛匹那韋/利托那韋并未顯著改善患者癥狀或縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。目前，更多、更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

此外，磷酸氯喹/硫酸羥氯喹、法匹拉韋、α-干擾素、利巴韋林、阿比多爾等藥物也有潛在的治療價(jià)值。應(yīng)用上述抗病毒藥物時(shí)需注意相關(guān)副作用及藥物相互作用等不良反應(yīng)。

6.4 糖皮質(zhì)激素

目前對(duì)糖皮質(zhì)激素的使用仍有爭議。糖皮質(zhì)激素對(duì)殺傷病毒的CD4+T 細(xì)胞有影響，可削弱機(jī)體自身免疫能力[29]。但對(duì)于病情惡化迅速、低氧血癥明顯、機(jī)體炎癥反應(yīng)嚴(yán)重的危重患者，可短期內(nèi)（一般為3-5 天）使用糖皮質(zhì)激素，單日劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1-2mg/kg。需密切關(guān)注免疫抑制、繼發(fā)感染、消化道出血、糖耐量異常、股骨頭壞死等藥物副反應(yīng)。

除以上藥物外，也可予中醫(yī)辨證治療，危重癥患者有條件可輸注康復(fù)者血漿。無明顯細(xì)菌感染證據(jù)時(shí)，不建議常規(guī)使用抗菌藥物。

7 出院標(biāo)準(zhǔn)

國內(nèi)外均有大量新型冠狀病毒肺炎患者出院后核酸檢測呈陽性報(bào)告，相關(guān)案例雖均未出現(xiàn)傳染他人情況，但仍需嚴(yán)格規(guī)范出院標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)第七版診療指南，患者需滿足以下條件方可出院：①體溫連續(xù)正常3 天以上；②呼吸道癥狀明顯緩解；③胸部影像學(xué)檢查（特別是胸部CT）較前明顯好轉(zhuǎn)；④連續(xù)兩次（需間隔24 小時(shí)以上）痰液或鼻咽拭子核酸檢測陰性。出院后仍需繼續(xù)居家隔壁14 天，佩戴口罩，定期返院隨診。