羅美鳳，李文艷，徐燕芳

南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，南昌 330008

山莨菪堿提取自我國(guó)2 400～4 800米地區(qū)所特有的植物唐古特莨菪的根部，1965年4月成功提取，故命名654，首次用于治療流行性乙型腦炎的治療。氫溴酸山莨菪堿注射液（654-1）于2016年量產(chǎn)，相較于人工合成的傳統(tǒng)老藥鹽酸消旋山莨菪堿注射液（654-2，兩對(duì)對(duì)映體并存的外消旋體），654-1是植物提取的左旋單體，體外試驗(yàn)顯示，左旋體藥效活性是右旋體的100～1 000倍，M膽堿受體結(jié)合度是654-2兩倍，抑制腺體分泌和擴(kuò)瞳等副作用僅為其1/3［1］。

山莨菪堿與阿托品等莨菪烷類藥物同屬于M膽堿受體拮抗劑，由于其中樞副作用弱而成為臨床上常用的外周抗膽堿藥。654-1具有解除血管痙攣（尤其是微血管）、改善微循環(huán)、松弛平滑肌、抑制腺體分泌、抗休克、擴(kuò)瞳和鎮(zhèn)痛等作用。目前我院臨床使用十分頻繁，發(fā)現(xiàn)使用過(guò)程中存在一些問(wèn)題，故對(duì)我院2019年6月396例出院患者使用654-1情況進(jìn)行回顧性分析，依據(jù)藥物利用研究方法［合理性評(píng)價(jià)、處方日劑量（prescribed daily dose，PDD）分析方法］，評(píng)價(jià)其在臨床應(yīng)用中的合理性。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

由我院信息科調(diào)取2019年6月出院并使用氫溴酸山莨菪堿注射液（成都第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51021970，規(guī)格：1 mL :10 mg）患者的病歷號(hào)，通過(guò)查閱電子病例，收集患者一般情況、臨床診斷、輔助檢查、用藥情況、藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況、治療結(jié)果等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

1.2 方法

評(píng)價(jià)不同臨床科室654-1使用的處方日劑量（PDD）及其合理性，PDD是指藥物消耗量/總用藥人數(shù)×總天數(shù)，以評(píng)估超說(shuō)明書(shū)劑量用藥的程度。氫溴酸山莨菪堿臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)參考藥品說(shuō)明書(shū)、臨床指南、專家共識(shí)等循證證據(jù)。

1.2.1 適應(yīng)證評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)用于感染中毒性休克、解救有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，緩解平滑肌痙攣、眩暈癥。

1.2.2 用法用量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)肌注給藥，每次5～10 mg，1～2次/d；靜脈注射：感染中毒性休克，成人10～40 mg/次，小兒0.3～2 mg/kg，或者靜脈滴注5～10 mg/次，溶于200 mL 5%GS中。

1.2.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)口干、面紅、輕度擴(kuò)瞳、視近物模糊等，個(gè)別患者有心率加快及排尿困難。

1.2.4 禁忌證顱內(nèi)壓增高、腦出血急性期及青光眼患者禁用。老年患者如有前列腺肥大等疾患忌用。

2 結(jié)果

2.1 各科室654-1使用情況

統(tǒng)計(jì)我院1個(gè)月使用654-1病例數(shù)396例，其中男性231例、女性165例，患者平均年齡（55.8±18.42）歲，最小13歲，最大94歲。654-1臨床使用較多的科室為普外科、急診科和泌外科，處方日劑量（PDD）較大的科室有重癥醫(yī)學(xué)科、泌外科、呼吸科、急診科和普外科，見(jiàn)表1。

表1 654-1使用情況及使用PPD值

2.2 654-1臨床使用合理性評(píng)價(jià)

396例氫溴酸山莨菪堿臨床使用合理性評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。其中259例符合適應(yīng)證用藥，占比65.4%，4例存在禁忌證用藥，1例用藥后出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。

2.3 各科室超適應(yīng)證使用654-1情況

137例超適應(yīng)證使用654-1的臨床診斷見(jiàn)表3。超適應(yīng)證使用例數(shù)最多的科室是普外科和急診科，分別為33例（24.08%）和31例（21.63%）。

3 討論

3.1 用藥指征不明確

氫溴酸山莨菪堿注射液說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證用于感染中毒性休克、解救有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，緩解平滑肌痙攣、眩暈癥。有綜述報(bào)道，654-1在糖尿病足、妊娠期高血壓疾病、支氣管哮喘、麻醉和內(nèi)鏡檢查等方面也有應(yīng)用，但缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有待更深入的研究證實(shí)［2］。本次回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，符合說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證及有循證依據(jù)的用藥例數(shù)占全部病例的65.4%，提示臨床使用時(shí)，還存在未嚴(yán)格把握用藥適應(yīng)證的情況。調(diào)查發(fā)現(xiàn)（見(jiàn)表3），普外科和急診科超適應(yīng)證使用654-1比例較大，如用于外科手術(shù)、動(dòng)靜脈血栓、挫傷、外傷、顱腦損傷、腦震蕩等，用654-1來(lái)改善微循環(huán)的證據(jù)不足。山莨菪堿抗感染中毒性休克的主要機(jī)制包括能夠解除血管痙攣、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、阻斷M膽堿受體、興奮機(jī)體的呼吸中樞、調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)和抑制腺體分泌等［3］，但上述提及患者均未診斷感染性休克。

654-1可用于解救有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，山莨菪堿維持阿托品化治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，可避免阿托品的不良反應(yīng)、減少死亡率、提高搶救成功率［4］。本文調(diào)查發(fā)現(xiàn)，654-1用于藥物和食物中毒（未有休克或腹痛等癥狀），屬于超適應(yīng)證用藥。

654-1用于眩暈的適應(yīng)證，可快速緩解患者眩暈癥狀，降低復(fù)發(fā)率，減輕膜迷路水腫，減輕耳鳴、耳聾、疼痛及悶脹感，但調(diào)查發(fā)現(xiàn)有2例慢性喉炎、聲帶腫物患者使用654-1，均為超適應(yīng)證用藥。

山莨菪堿有直接舒張支氣管平滑肌，改善呼吸氣道流量，興奮呼吸中樞的作用，因此有將其用于支氣管哮喘治療的報(bào)道［5］，還有很多文獻(xiàn)報(bào)道，山莨菪堿用于輔助治療小兒支氣管肺炎［6-8］，但均缺乏大樣本研究的證據(jù)。本文分析發(fā)現(xiàn)，有3例慢阻肺急性加重期、II型呼吸衰竭患者使用654-1的證據(jù)不足。

《2017冠狀動(dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國(guó)專家共識(shí)》［9］中提到，在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死患者，術(shù)前或術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射山莨菪堿可增加冠狀動(dòng)脈血流，改善心肌灌注，有效逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。但調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有11例用于未接受PCI治療的冠心病和單純高血壓患者，無(wú)明確使用指征。

表2 654-1臨床使用合理性評(píng)價(jià)

表3 各科室超適應(yīng)證使用654-1情況

654-1在急性胰腺炎［2］、急性膽囊炎［10］、急性胃炎的腹痛患者中也有應(yīng)用，主要是發(fā)揮解痙止痛的作用。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，654-1用于4例無(wú)腹痛腹脹的結(jié)直腸息肉及慢性胃炎患者，亦屬于無(wú)適應(yīng)證使用。

3.2 用藥劑量偏大

654-1說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量為：肌注，5～10 mg/次，1～2次/d；靜脈給藥：感染中毒性休克，依病情決定劑量，成人靜注10～40 mg/次，小兒0.3～2 mg/kg，每隔10～30 min重復(fù)給藥，也可將本品5～10 mg加入5%GS 200 mL中靜脈滴注，隨病情好轉(zhuǎn)延長(zhǎng)給藥間隔，直至停藥。有機(jī)磷中毒的解救用量視病情而定。根據(jù)說(shuō)明書(shū)所推薦的常用劑量確定654-1的限定日劑量（DDD）為20 mg。從表1可以看出，各科室實(shí)際處方日劑量（PDD）在20 mg范圍內(nèi)，劑量較為合理，個(gè)別科室如泌外、呼吸、急診、普外科PDD大于20 mg，提示654-1給藥劑量超過(guò)上限，應(yīng)予以關(guān)注。重癥醫(yī)學(xué)科PDD為（36.19±7.85）mg，原因是該科室654-1用于感染中毒性休克患者，該適應(yīng)證的限定日劑量DDD值可以達(dá)到40 mg。

3.3 未注意禁忌證用藥

654-1說(shuō)明書(shū)提示顱內(nèi)壓增高、腦出血急性期及青光眼患者禁用，老年患者如有前列腺肥大等疾患忌用。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，4例是在有禁忌證的情況下仍然使用654-1，1例是腦出血急性期間使用了2 d，另外3例是前列腺增生患者使用了654-1，其中一老年患者，臨床診斷為前列腺I(mǎi)II度增大合并尿潴留，因尿頻、尿急、排尿困難入院，給予了留置導(dǎo)尿，同時(shí)應(yīng)用了654-1，未見(jiàn)明顯適應(yīng)證用藥，且會(huì)加重患者的排尿困難，延長(zhǎng)留置導(dǎo)尿管的使用時(shí)間，增加尿路感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)等。另1例老年患者，前列腺增生、腎積水伴腎輸尿管擴(kuò)張、尿潴留，使用氫溴酸山莨菪堿7 d后行膀胱造口導(dǎo)管插入術(shù)，術(shù)后繼續(xù)使用氫溴酸山莨菪堿6 d。有文獻(xiàn)報(bào)道，23例輸尿管下段結(jié)石患者并發(fā)腎絞痛，在應(yīng)用山莨菪堿靜脈輸液解痙時(shí)，出現(xiàn)排尿困難，下腹部脹痛，其中2例合并前列腺I(mǎi)I度增生［11］。山莨菪堿為 M受體阻斷劑，能有效緩解輸尿管平滑肌痙攣，但為避免患者發(fā)生排尿困難的副作用，或可以選擇雙氯芬酸鈉栓劑對(duì)患者進(jìn)行止痛處理，若合并有前列腺增生者，建議禁止使用654-1。

3.4 應(yīng)關(guān)注藥品不良反應(yīng)

由于654-1本身的藥理作用，可能會(huì)導(dǎo)致一些相關(guān)不良反應(yīng)，如口干、面紅、輕度擴(kuò)瞳、視近物模糊等，個(gè)別患者有心率加快及排尿困難。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1例患者使用654-1后瞳孔擴(kuò)大、眼痛?；颊咭蚰X血管痙攣給予20 mg654-1靜脈滴注，qd，使用8 d后患者出現(xiàn)右眼脹痛、右眼瞼紅腫、分泌物多、瞳孔擴(kuò)大，遂停用654-1，眼科會(huì)診考慮青光眼，給予布林佐胺滴眼液等治療5 d后上述癥狀消失。提示臨床在應(yīng)用654-1之前，應(yīng)問(wèn)診患者有無(wú)相關(guān)禁忌，并在使用過(guò)程中關(guān)注可能發(fā)生的ADR，一旦出現(xiàn)，及時(shí)停藥。

本次回顧性調(diào)查以藥品說(shuō)明書(shū)為主，結(jié)合指南及專家共識(shí)等其他循證證據(jù)，采用藥物利用研究方法PDD分析等，對(duì)氫溴酸山莨菪堿的臨床使用合理性進(jìn)行了相關(guān)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)存在一些超適應(yīng)證、超劑量、禁忌證使用的情況。針對(duì)不合理使用情況，可以采取一定的干預(yù)措施：（1）開(kāi)展654-1專項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)，對(duì)654-1月用量排名靠前或異常增長(zhǎng)的科室進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)，若用藥不適宜比例較高的，予以限量、限科或暫停使用。（2）對(duì)于限量使用的科室，進(jìn)行跟蹤處方點(diǎn)評(píng)，保持合理用藥的高壓態(tài)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)。（3）將處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果與臨床績(jī)效考核掛鉤，對(duì)多次出現(xiàn)不合理使用情況的醫(yī)師進(jìn)行誡勉談話，嚴(yán)重者暫停處方權(quán)。（4）此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用654-1存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況，根據(jù)醫(yī)院相關(guān)規(guī)定，臨床科室應(yīng)對(duì)654-1超說(shuō)明書(shū)使用提供循證證據(jù)，上報(bào)醫(yī)務(wù)科，醫(yī)務(wù)科組織相關(guān)專家，從國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)、指南或?qū)＜夜沧R(shí)、權(quán)威參考資料等方面，對(duì)其進(jìn)行討論和評(píng)價(jià)，對(duì)于證據(jù)充分的超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證，在醫(yī)務(wù)科備案后使用，并作為藥師點(diǎn)評(píng)處方的依據(jù)。超說(shuō)明書(shū)用藥不受法律保護(hù)，易引起醫(yī)療糾紛，臨床應(yīng)盡可能按照藥品說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證和用法用量使用，還應(yīng)注意654-1的使用禁忌證和藥品不良反應(yīng)，以保證臨床應(yīng)用654-1的安全有效。