何權瀛

韋格納肉芽腫病(WG)由Friederich Wegener于1939年首次報道，故此得名。這是一種原因不明的累及全身多個系統(tǒng)的疾病，其標志性病理改變?yōu)閴乃佬?、肉芽腫性血管炎，典型臨床特征為累及上呼吸道、肺臟和腎臟的“三聯(lián)征”。近年來本病又被稱為肉芽腫性多血管炎(GPA)。

一、流行病學

WG的流行病學資料尚不充分，據(jù)估計，該病的發(fā)病率約為0.5～3.0/100 000，國內(nèi)目前尚無WG的流行病學統(tǒng)計資料。

二、病因及發(fā)病機制

WG的病因至今尚不明確，目前認為其發(fā)病可能與以下因素有關。

1.遺傳因素：目前認為WG患者的人類白細胞抗原(HLA)-B50、HLA-B55及HLA-DR1、HLA-DR2、HLA-DR4、HLA-DR8、HLA-DR9和HLA-DQ7的表達頻率明顯增加，而HLA-DR3、HLA-DR6、HLA-DR13及HLA-DRB1*13的表達頻率減少，提示遺傳因素與WG有一定關系。

2.感染因素：Stegeman等報道，63%的WG患者鼻腔內(nèi)長期攜帶金黃色葡萄球菌，而且發(fā)現(xiàn)攜帶金黃色葡萄球菌的患者WG的復發(fā)率明顯高于鼻腔內(nèi)金黃色葡萄球菌陰性的患者，因此認為感染可能是WG的觸發(fā)因素[1]。

3.免疫因素：因為多數(shù)WG患者的血清自身免疫抗體-抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)呈陽性，且糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療WG有效，因此認為該病的發(fā)生與免疫功能紊亂有關。目前認為WG的發(fā)病機制可能為感染等因素激活淋巴細胞，釋放淋巴因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-1、IL-2、IL-8、干擾素(IFN)等刺激中性粒細胞，使中性粒細胞內(nèi)的蛋白酶3和髓過氧化物酶(MPO)等轉(zhuǎn)移到細胞表面，刺激機體產(chǎn)生抗體(即ANCA)，具體過程包括：(1)ANCA活化中性粒細胞，導致致敏的中性粒細胞釋放表達ANCA抗原(蛋白酶3和MPO)，進一步與ANCA結合，釋放更多的蛋白酶3、MPO和其他氧自由基，最終的結果是損傷內(nèi)皮細胞，引起血管炎。(2)在特定條件下內(nèi)皮細胞也可以合成蛋白酶3，ANCA直接與內(nèi)皮細胞結合，導致內(nèi)皮細胞功能失調(diào)或溶解。(3)活化的中性粒細胞表面的ANCA靶細胞抗原蛋白酶3和MPO帶有正電荷，可吸附于帶有負電荷的血管內(nèi)皮，如腎小球基底膜。ANCA與蛋白酶3結合后，一方面可在腎臟局部形成免疫復合物，激活補體引起組織損傷；另一方面，各種酶對細胞本身廣泛溶解引起嚴重持久的損傷。(4)ANCA可抑制活化中性粒細胞釋放毒性產(chǎn)物的中和反應，加重細胞損傷。

三、病理改變

典型WG的基本病理改變包括以下3種：(1)小、中等管徑動、靜脈壞死性血管炎：常出現(xiàn)血管壁損傷和纖維素樣壞死；(2)壞死性肉芽腫：其肉芽腫性炎癥中巨噬細胞聚集很稀疏，這一點與結核性肉芽腫不同；(3)炎癥細胞浸潤：炎癥細胞以中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞為主，嗜酸性粒細胞較少。其繼發(fā)性改變包括微膿腫和纖維化。本病的病理改變以炎癥細胞浸潤最為常見，可見于所有病例；壞死性血管炎和(或)肉芽腫的發(fā)生率約為90%～95%，不同病例中上述3種病理改變可呈現(xiàn)不同的組合方式，即可表現(xiàn)為其中任何兩種病理改變或3種病理改變同時存在。累及上呼吸道時，病變可以侵犯鼻、鼻竇、咽喉，口腔、耳、眼眶也可受累，病變初期表現(xiàn)為鼻竇黏膜增厚、鼻夾肥大、鼻竇軟組織增生，其后可出現(xiàn)壞死性潰瘍和骨質(zhì)破壞，少數(shù)出現(xiàn)鼻中隔穿孔；累及支氣管和肺臟時，病變可以侵犯支氣管黏膜、支氣管壁，也可以侵犯肺實質(zhì)；腎臟的主要病變?yōu)榫衷钚浴乃佬阅I小球炎，呈急進性、新月體性腎小球腎炎改變，血管炎和肉芽腫較少見。

四、臨床表現(xiàn)

WG可發(fā)生在全身各個系統(tǒng)和器官，但以上呼吸道、肺臟和腎臟受累最常見。據(jù)報告，90%～95%的WG患者就診時有上呼吸道和(或)肺臟癥狀，就診時出現(xiàn)腎臟癥狀者約占50%～75%，但隨著疾病進展，85%的患者會出現(xiàn)腎臟癥狀，甚至腎功能衰竭。各系統(tǒng)器官受累時的臨床表現(xiàn)如下：

1.上呼吸道：主要包括鼻炎、咽炎、喉炎和中耳炎，臨床表現(xiàn)為鼻塞、流涕(鼻涕可呈膿性)、鼻出血、嗅覺改變，嚴重者可出現(xiàn)鼻中隔穿孔、咽痛、口腔潰瘍、聲音嘶啞、聽力減退、耳疼、頭痛，甚至面神經(jīng)麻痹。

2.支氣管-肺臟：支氣管-肺臟受累時的主要癥狀包括咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難。多數(shù)患者表現(xiàn)為干咳、少數(shù)咳膿性痰，如發(fā)生彌漫性肺泡出血時，除有貧血外，還可出現(xiàn)呼吸困難。值得注意的是，盡管本病患者的胸部影像學變化復雜多變，但是胸部體格檢查少有陽性體征。

三是要增加使用人才的機會。探索在重大改革試驗區(qū)設立人才建設特區(qū)，在干部考核晉升、選人用人、人才政策等方面特事特辦。大力選拔培養(yǎng)優(yōu)秀青年干部，借鑒深圳做法，開展機關事業(yè)單位育人 “苗圃”計劃，選拔高層次、專業(yè)化年輕人才到一線領導崗位鍛煉成長。借鑒武漢做法，試點 “城市合伙人”計劃，倡導城市與人才平等合作、共同發(fā)展理念，面向新興產(chǎn)業(yè)領軍人才、創(chuàng)業(yè)投資人、青年創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才、青年科學家等，給予 “城市合伙人”身份待遇。暢通各類人才事業(yè)發(fā)展通道，鼓勵機關事業(yè)企業(yè)單位人員的身份轉(zhuǎn)換發(fā)展。

3.腎臟：即使病變累及腎臟，患者的相關癥狀也較少見，如有貧血時可以表現(xiàn)為乏力和頭暈。

4.肌肉和骨骼：肌肉和骨骼受累時主要表現(xiàn)為肌痛和關節(jié)痛，關節(jié)痛可呈游走性、單發(fā)或多發(fā)。

5.眼部：主要的眼部損害包括結膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜血管炎，眼眶后腫物導致眼球突出者可表現(xiàn)為眼痛、復視、視力下降，甚至失明。

6.皮膚：皮膚受損時可表現(xiàn)為紫癜、疣狀丘疹、皮下結節(jié)和潰瘍等。

7.其他：神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)也可受累，由于受累部位不同，臨床表現(xiàn)各異，可以出現(xiàn)卒中、癲癇、面神經(jīng)麻痹、心肌病、心包炎、心律失常、肝脾腫大、消化道出血等。此外，部分患者可出現(xiàn)體重下降、乏力和發(fā)熱。

五、實驗室檢查和其他特殊檢查[1]

1.ANCA檢查:兩種ANCA的診斷意義不同，胞漿型ANCA(c-ANCA)陽性對WG有較高的診斷價值，被認為是WG的血清標志物，而核周型ANCA(p-ANCA)對本病的診斷價值不大。1995年Jaya等納入15篇相關文獻、共736例WG患者進行Meta分析結果顯示，血清c-ANCA診斷WG的敏感性為30%～92%，特異性為88%～100%。c-ANCA診斷活動性WG的敏感性和特異性分別為91%和99%，診斷非活動性WG的敏感性為63%。Schonermarck等研究結果顯示，c-ANCA診斷WG的敏感性、特異性及陽性預測值分別為81.3%、99.5%和93.7%。而WG患者中p-ANCA陽性率僅為5%～10%。WG患者支氣管肺泡灌洗液中的c-ANCA也可呈陽性。WG患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療后ANCA可以陰轉(zhuǎn)，本病復發(fā)前可見c-ANCA滴度升高，因此c-ANCA可作為WG復發(fā)的檢測指標之一。

2.影像學檢查：本病的影像學檢查方法多種多樣，以CT檢查結果較為可靠，典型WG表現(xiàn)為雙肺多發(fā)的大小不等的結節(jié)狀陰影，常見影像學改變還包括肺實變和磨玻璃影，磨玻璃影形態(tài)不一，少數(shù)可見支氣管充氣征或空洞。肺部結節(jié)可見于70%左右的患者，大小多為2～10 cm，多分布在支氣管和血管周圍，結節(jié)外緣不規(guī)則，有時在結節(jié)和肺門之間可見“滋養(yǎng)血管”影、長毛刺征和胸膜牽拉征，約50%的患者可以發(fā)現(xiàn)厚壁空洞，洞壁內(nèi)緣不規(guī)則但少有液平和鈣化。WG患者的胸部影像學改變常有以下“三多”的特點：(1)多發(fā)：多個肺野病變，雙側散在；(2)多形：病變形態(tài)及新老不一，浸潤、空洞及結節(jié)多種形式同時存在；(3)多變：短時間內(nèi)病變大小和形態(tài)可發(fā)生較快變化。此外，注意不要忽視對患者鼻及鼻竇、眼部的影像學檢查，有時這些部位的檢查結果可提供重要的診斷線索和證據(jù)。

3.纖維支氣管鏡檢查：主要用于發(fā)現(xiàn)氣道內(nèi)病變，包括聲門下狹窄和潰瘍性氣管-支氣管炎，氣道內(nèi)有病變時活體組織檢查對診斷有意義。

4.組織學檢查：活體組織學病理檢查結果是診斷WG的主要依據(jù)。WG的主要組織學特點是血管炎、肉芽腫和壞死。典型的血管炎改變?yōu)樾?、中動脈的壞死性或肉芽腫性血管炎，有時可見血管阻塞或血管腔內(nèi)血栓形成，少見表現(xiàn)還包括小動脈、靜脈毛細血管中性粒細胞浸潤和破壞。依據(jù)活檢所取的組織不同，其病理改變會有不同。鼻咽黏膜活檢最易獲得結果，其次是肺臟、腎臟活檢，應根據(jù)患者的具體臨床情況決定活檢的部位和時機。由于本病的病變分布不均，不要因為一次活檢陰性而輕易除外診斷，必要時可進行多部位和多次活檢。

5.血液學檢查：少數(shù)患者可出現(xiàn)紅細胞和血紅蛋白降低，白細胞和血小板增多，活動性WG患者紅細胞沉降率增快，C反應蛋白增高，抗核抗體和類風濕因子陽性，但這些改變均無特異性。

6.尿常規(guī)檢查：所有WG患者均應進行尿液檢查，以期發(fā)現(xiàn)腎臟受損情況，腎臟受損時可出現(xiàn)蛋白尿和(或)鏡下血尿、細胞管型等。

六、診斷線索

臨床上出現(xiàn)以下情況時應高度警惕本?。?1)出現(xiàn)上述三聯(lián)征或兩聯(lián)征者；(2)不明原因的牙齦炎、牙齦出血、口腔潰瘍；(3)不明原因的中耳炎、聽力下降；(4)不明原因的鼻竇炎、鼻腔膿性或血性分泌物；(5)不明原因發(fā)熱，尤其是胸部CT呈現(xiàn)“三多”(多部位、多形態(tài)和多變化)病變。

七、診斷

1990年美國風濕病協(xié)會(ACR)制定的WG診斷標準如下：(1)鼻或口腔炎癥：痛或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物；(2)胸部影像學異常：結節(jié)、空洞或固定浸潤灶；(3)尿殘渣異常：出現(xiàn)紅細胞管型或鏡下血尿(紅細胞>5個/高倍視野)；(4)病理檢查：動脈壁或動脈及小動脈周圍或外部區(qū)域有肉芽腫炎癥。符合以上2條或2條以上標準時，可診斷WG，其敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。ACR制定的此標準是基于將WG與其他血管炎性疾病鑒別而不是將此標準直接用于WG的診斷，因此如將上述標準直接用于WG的診斷可能會造成診斷失誤，將其他疾病誤診為WG，或?qū)G誤診為其他疾病，因此WG的確診有賴于活體組織病理學檢查結果。值得注意的是，在本病的診斷過程中不應過分求全，不要以“三缺一”而輕易否定其診斷，尤其注意不典型的病例。具體診斷流程見圖1。

圖1 WG診斷流程

根據(jù)臟器受累范圍，WG可分為兩型：局限型：僅累及上呼吸道及下呼吸道，或上、下呼吸道同時受累；完全型：累及腎臟和上、下呼吸道之一，或腎臟和上、下呼吸道同時受累。

八、鑒別診斷[2]

本病需與感染、腫瘤、結締組織疾病及其他肉芽腫性疾病鑒別，尤其是與Churg-Strauss綜合征(CSS)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、肺出血腎炎綜合征、結節(jié)性多動脈炎(PAN)相鑒別。

九、誤診原因分析[3]

近來有一篇誤診文獻分析共納入相關誤診文獻56篇，誤診病例167例，誤診疾病達50多種，前三位誤診疾病分別為肺結核、肺炎和鼻竇炎，誤診原因共有11項，位于前幾位的原因分別為臨床經(jīng)驗不足、缺乏對該疾病的認識、未選擇特異性檢查項目和缺乏特異性癥狀及體征。

十、治療

目前的WG治療方案基本采用美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的方案，具體用法如下：(1)環(huán)磷酰胺1～2 mg·kg-1·d-1口服，危重者可增加劑量至3～5 mg·kg-1·d-1靜脈用藥2～3天，然后減量至2 mg·kg-1·d-1口服或靜脈用藥。每周監(jiān)測外周血白細胞計數(shù)和中性粒細胞，保持白細胞計數(shù)>3×109/L,中性粒細胞計數(shù)>1×109/L，病情緩解后至少維持治療1年，然后逐漸減量，每2～3個月減量25 mg，直至停藥。如緩解后減量過程中病情復發(fā)，需要增加環(huán)磷酰胺的用量。(2)潑尼松：1 mg·kg-1·d-1連續(xù)口服4周，然后改為隔日口服60 mg，持續(xù)1～3個月，此后逐漸減量至能夠控制上呼吸道癥狀和關節(jié)肌肉癥狀的最小劑量，療程約為6個月。用藥過程中必須密切觀察藥物不良反應。

對于病情較輕、無顯著腎臟受累的患者，或無法耐受環(huán)磷酰胺但需要免疫抑制劑治療的患者，可以使用甲氨蝶呤替代環(huán)磷酸酰胺。甲氨蝶呤用量為0.3 mg·kg-1·d-1(最大劑量為15 mg)每周1次口服，1～2周后若患者能耐受可以每周增加2.5mg，直至每周20～25 mg，臨床緩解后停藥。咪唑硫嘌呤1～2 mg·kg-1·d-1主要用于環(huán)磷酰胺治療緩解后不能耐受環(huán)磷酰胺患者的維持治療。此外還有環(huán)孢素治療WG的報道，用法為3～5 mg·kg-1·d-1，病情緩解后再繼續(xù)治療1年或以上。