許海艷，況南珍，張瑜娟，閔衛(wèi)平

(1.南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2019級； b.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫教研室； 2.江西省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，南昌330006)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是自身免疫疾病中最常見的一種典型的全身性免疫系統(tǒng)疾病[1]，可侵犯多處關(guān)節(jié)，如膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等，主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)呈對稱性腫脹、晨僵、活動性持續(xù)下降等。RA全球發(fā)病率為0.5%～1.0%，在任何年齡階段均可發(fā)病，以30～50歲高發(fā)，女性居多，約為男性發(fā)病率的3倍[2]。如果不及時(shí)接受治療，會出現(xiàn)多關(guān)節(jié)軟骨和骨侵蝕，造成關(guān)節(jié)畸形甚至殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

目前研究[3]表明，在RA前期，B細(xì)胞和T細(xì)胞同時(shí)被激活，T細(xì)胞刺激B細(xì)胞產(chǎn)生多種自身抗體(如類風(fēng)濕因子、抗瓜氨酸化蛋白抗體等)，活化的T細(xì)胞隨后被募集至關(guān)節(jié)滑膜處，激活巨噬細(xì)胞并刺激其產(chǎn)生大量的致炎因子，包括TNF-α、IL-6和IL-1β，促使滑膜中的成纖維滑膜細(xì)胞(FLS)過度增殖，進(jìn)而造成骨關(guān)節(jié)損傷。RA的治療目的是避免關(guān)節(jié)損傷或殘疾以及減輕炎癥反應(yīng)，控制全身癥狀，最終達(dá)到緩解或降低疾病活動度的目標(biāo)[4]。目前，臨床上有許多治療RA的方法，包括甲氨蝶呤、利妥昔單抗、雷公藤等藥物治療和滑膜切除術(shù)治療。本文通過查閱近5年的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對RA治療方法的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢進(jìn)行綜述，以期為RA的治療及新藥開發(fā)提供參考。

1 RA的治療方法

RA的治療在過去十幾年里取得了很大進(jìn)步，但由于其發(fā)病機(jī)制未明，尚未找到一種理想的方法來完全治愈RA。目前臨床上治療RA的方法可以分為以下幾類：1)西藥治療；2)中醫(yī)治療；3)中西醫(yī)治療；4)基于納米載藥系統(tǒng)的藥物治療；5)其他?，F(xiàn)就這幾種方法在RA中的應(yīng)用進(jìn)行如下綜述。

1.1 西藥治療

1.1.1 非甾體類抗炎藥

非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是臨床治療RA的常用藥物，能有效地緩解患者的關(guān)節(jié)腫痛，改善全身癥狀。NSAIDs的主要作用機(jī)制是通過抑制關(guān)節(jié)炎癥部位環(huán)氧合酶-2活性來減少前列腺素的生成，從而減輕炎癥反應(yīng)。但該類藥物不能控制RA的活動和發(fā)展且長期服用后會有明顯的不良反應(yīng)，包括中樞系統(tǒng)癥狀(頭痛、耳鳴等)、消化系統(tǒng)癥狀(潰瘍、出血、穿孔等)、心血管損傷(心衰、心梗等)和肝腎功能不全等[5]。臨床上常見的NSAIDs有阿司匹林、吲哚美辛、奧沙普嗪、賽來考西、萘普生等。

1.1.2 抗風(fēng)濕藥

臨床上將能有效防止RA患者關(guān)節(jié)影像學(xué)損害的藥物稱為抗風(fēng)濕藥(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)。DMARDs藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不盡相同，但臨床特征相似，即發(fā)揮作用慢，需要長期(1～6個月)服藥才可明顯改善臨床癥狀，對RA的病變發(fā)展亦具有一定程度的延緩或控制作用[5]。常見的DMARDs主要有甲氨蝶呤(MTX)、來氟米特(LEF)、硫唑嘌呤(AZA)、環(huán)孢素A(CsA)、羥氯喹、艾拉莫德、柳氮磺吡啶等[6]。

MTX是國內(nèi)外指南推薦治療RA患者的一線藥物，是一種葉酸類似物，通過抑制二氫葉酸還原酶來降低四氫葉酸形成，阻斷細(xì)胞中DNA合成，抑制FLS的增殖，有效延緩RA引起的骨破壞作用[7]。MTX作為RA治療的首選藥物，其有效性得到了臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可[8]。LEF是一種具有抗增殖活性的免疫調(diào)節(jié)劑，其作用機(jī)制是通過抑制二氫乳清酸脫氫酶活性來影響活化淋巴細(xì)胞中嘧啶的合成，臨床上常將其與MTX聯(lián)合應(yīng)用，二者起效快，耐受性好[9]。

1.1.3 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素(GCs)抗RA的作用機(jī)制是免疫抑制，導(dǎo)致外周血淋巴、單核細(xì)胞暫時(shí)性顯著減少，抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、單核巨噬細(xì)胞對初次抗原攻擊的趨化性及細(xì)胞因子的合成與釋放等。GCs的抗炎作用最強(qiáng)，在需要快速起作用時(shí)作為首選，常與改善病情的DMARDs藥物聯(lián)合應(yīng)用。但是GCs不能根治RA且有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)(動脈粥樣硬化、骨壞死等)，停藥后會復(fù)發(fā)[10-11]。RA治療主要選用的GCs為潑尼松、甲潑尼松龍、地塞米松。

1.1.4 生物制劑

靶向生物制劑是通過阻斷某種特定炎癥細(xì)胞因子或細(xì)胞表面分子而發(fā)揮作用。這類藥物的使用是RA治療中的一個重大突破，其在降低RA疾病活動度、延緩影像學(xué)進(jìn)展等方面的效果已得到較滿意的結(jié)果[12]。但其毒性也隨之增大，會造成局部皮疹、感染、結(jié)核、失髓鞘綜合征等[13]。生物制劑可根據(jù)其作用機(jī)制分為TNF抑制劑、B細(xì)胞耗竭劑、T細(xì)胞阻斷劑、IL-6受體單克隆抗體、IL-1受體拮抗劑等[14]。

1.1.4.1 TNF抑制劑

TNF在RA病變的局部炎癥、組織損傷中有重要作用，其中TNF-α是級聯(lián)調(diào)節(jié)滑膜組織中最重要的促炎細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的活化，促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子的增加以及關(guān)節(jié)腔血管形成。故TNF抑制劑可有效抑制患者關(guān)節(jié)組織損傷及炎癥反應(yīng)。作為體內(nèi)TNF的競爭性抑制劑，TNF抑制劑可有效與TNF受體結(jié)合，抑制其生物活性并阻斷其所介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)[15]。

1.1.4.2 B細(xì)胞耗竭劑和T細(xì)胞阻斷劑

在RA患者的關(guān)節(jié)滑液中，B細(xì)胞和T細(xì)胞水平較高，其中T細(xì)胞占50%以上。這2種細(xì)胞聚集在關(guān)節(jié)滑膜中相互作用，導(dǎo)致患病關(guān)節(jié)產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子并產(chǎn)生多種自身抗體，損傷病變部位的細(xì)胞，對關(guān)節(jié)功能造成障礙[14]。B細(xì)胞耗竭劑的作用機(jī)制是與患者體內(nèi)的B細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，使B細(xì)胞耗竭。而T細(xì)胞阻斷劑可有效阻斷T細(xì)胞和病變部位細(xì)胞的特異性結(jié)合，從而減輕其對病變關(guān)節(jié)部位的損害[16]。

1.1.4.3 IL-6受體單克隆抗體和IL-1受體拮抗劑

IL-6和IL-1在RA的病理學(xué)中發(fā)揮著重要作用，IL-6在發(fā)病后會促使B細(xì)胞和Th17細(xì)胞活化，迅速提升這2種細(xì)胞在體內(nèi)的含量，還可與IL-1一同促使基質(zhì)金屬蛋白酶生成與活化，對關(guān)節(jié)產(chǎn)生損害。IL-1可促進(jìn)NO、PGE2等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，提高基質(zhì)金屬蛋白酶的水平，破壞細(xì)胞外基質(zhì)，造成對骨和軟骨的破壞[17]。IL-6受體單克隆抗體可與特異IL-6結(jié)合，有效消耗患者體內(nèi)的IL-6，抑制其生物活性及B細(xì)胞和Th17細(xì)胞的產(chǎn)生。IL-1受體拮抗劑，可競爭性與IL-1受體結(jié)合，抑制IL-1的生物活性。

1.1.4.4 IL-12/IL-23靶向制劑及其他生物制劑

IL-12/IL-23在機(jī)體中的主要作用為促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的活化，這2種細(xì)胞活化后會造成病變關(guān)節(jié)的細(xì)胞損害，加重病情發(fā)展。IL-17是由Th17和其他T細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，通過不同的機(jī)制對慢性炎癥起作用，可誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。GM-CSF是一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，是RA治療的新型靶標(biāo)之一。在RA的發(fā)病機(jī)制中，GM-CSF與相應(yīng)的受體結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的活化、分化和存活，加重RA的病情發(fā)展[16]。因此，IL-12/IL-23、IL-17和GM-CSF的靶向制劑均可降低患者體內(nèi)相應(yīng)的細(xì)胞因子水平，緩解RA的癥狀。

但是，生物制劑的價(jià)格昂貴，目前尚難以普及。生物制劑的研究現(xiàn)狀[5,15,17-19]見表1。

表1 生物制劑的研究現(xiàn)狀

1.1.5 靶向小分子抑制劑

有研究[20]表明，促炎細(xì)胞因子經(jīng)JAK/STAT信號通路激活是RA發(fā)病機(jī)制和病程進(jìn)展中的關(guān)鍵事件，JAK/STAT途徑是細(xì)胞因子的一個連接點(diǎn)，是一條由細(xì)胞因子刺激的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參加多種疾病的免疫、分化、凋亡和腫瘤形成等過程。由許多在RA中起致病作用的巨噬、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子與相應(yīng)受體結(jié)合，激活JAK，JAK介導(dǎo)STAT酪氨酸磷酸化形成STAT二聚體，該物質(zhì)可進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。如IL-6與JAK1、JAK2、TYK2結(jié)合，激活STAT3，STAT3失調(diào)后，會失去對成纖維滑膜細(xì)胞凋亡的抑制，同時(shí)對抗體的產(chǎn)生、T細(xì)胞的存活也失去調(diào)節(jié)作用[21]。

JAK/STAT信號通路抑制劑，可抑制細(xì)胞因子和生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻斷細(xì)胞因子的級聯(lián)放大作用和免疫細(xì)胞的功能，從而改善RA患者的病理表現(xiàn)和臨床癥狀[22]。JAK/STAT信號通路抑制劑，可能是未來治療RA的有效途徑[23]。

靶向小分子抑制劑的研究現(xiàn)狀[5,18-19]見表2。

表2 靶向小分子抑制劑的研究現(xiàn)狀

1.2 中醫(yī)治療

RA屬中醫(yī)“痹癥”范疇，有多種治療方式。中藥治療RA能有效消除腫脹，緩解疼痛，減輕骨損害，提高患者的生存質(zhì)量[24]。西藥雖然有一定的療效，但副作用大，不良反應(yīng)多，中藥以其安全、不良反應(yīng)少以及價(jià)格低廉等優(yōu)勢受到了越來越多的關(guān)注。目前，臨床上治療RA的中藥分為兩類：1)單味中藥，主要有雷公藤、青風(fēng)藤等。2)中藥復(fù)方及中成藥，主要有桂枝芍藥知母湯、祛風(fēng)止痛膠囊、蠲痹顆粒、祖師麻片等[25]。而針灸、熏蒸、拔罐、推拿、外敷等綜合療法因其奏效快、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，成為臨床治療RA的一大熱點(diǎn)[26]。曹芊等[27]聯(lián)合中藥熏蒸和艾灸治療活動期RA發(fā)現(xiàn)，二者的聯(lián)合進(jìn)一步減輕了活動期RA患者的腫、疼痛等癥狀，減輕了炎癥反應(yīng)指標(biāo)，抑制了疾病活動程度，其臨床效果優(yōu)于單純的西醫(yī)治療，值得臨床使用。王笑青等[28]發(fā)現(xiàn)采用中醫(yī)微創(chuàng)針刀鏡技術(shù)治療早中期RA，能夠明顯減輕膝關(guān)節(jié)滑膜病變，改善和控制早中期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情，并且無嚴(yán)重并發(fā)癥，安全性高。

1.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

利用中西醫(yī)結(jié)合法治療RA，既可突破中西醫(yī)各自用藥治療RA的局限性，又能降低NSAIDs、DMARDs等不良反應(yīng)。戴璐等[29]研究青藤堿聯(lián)合甲氨蝶呤對RA患者血清炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠降低患者血清中的炎癥因子水平，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，具有良好的治療效果和安全性。趙先嶺等[30]通過聯(lián)合通絡(luò)開痹片和依那西普治療RA，治療后，2組患者血清CRP、IL-17、IL-37、COX-2、RF、TL1A水平均顯著下降,且治療組患者這些血清學(xué)指標(biāo)明顯低于對照組。劉銳等[31]聯(lián)合芪龍風(fēng)濕丸與甲氨蝶呤，得到聯(lián)合的效果可能與調(diào)節(jié)外周血miR146a、miR-155、miR-124a水平有關(guān)的結(jié)論。目前中西醫(yī)結(jié)合的治療方法是治療RA的最佳方案，在臨床治療過程中值得被廣泛推薦。

1.4 基于納米載藥系統(tǒng)的藥物治療

臨床上治療RA的許多藥物由于給藥后在病變關(guān)節(jié)的分布較少、給藥劑量高、給藥次數(shù)頻繁、不良反應(yīng)嚴(yán)重、生物利用度差、治療后效果不理想等問題，推動了以納米材料為載藥系統(tǒng)治療RA的研究和應(yīng)用。納米技術(shù)與中西抗炎藥物的結(jié)合可減少傳遞藥物的尺寸，增加其在體內(nèi)滯留時(shí)間并提高藥物的傳遞準(zhǔn)確性、安全性與有效性，用納米藥物傳遞系統(tǒng)治療RA是目前較具前景的研究策略之一[32]。

RA常用的臨床藥物甲氨蝶呤、吲哚美辛、氯諾昔康、青藤堿、雷公藤甲素、粉防己堿、秋水仙堿、公藤內(nèi)酯醇、姜黃素等都可通過納米載藥系統(tǒng)來治療RA。這些藥物通過納米制劑經(jīng)被動靶向、主動靶向、微環(huán)境響應(yīng)靶向以及仿生靶向策略被運(yùn)送至炎癥區(qū)域，阻止骨和關(guān)節(jié)的損壞，減緩RA患者的病情發(fā)展[3,8]。雷公藤甲素的聚乳酸納米粒(TP-PLA-NPs)的體外釋放試驗(yàn)顯示，50 h后僅有不足25%的雷公藤甲素從納米制劑中釋放，此研究表明TP-PLA-NPs在佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型(AIA)大鼠體中有長期的抗炎作用[33]。ALAM等[34]研制了MTX透明質(zhì)酸納米粒(MTX-HANPS)，對于高表達(dá)透明質(zhì)酸的關(guān)節(jié)炎組織，該顆粒可提高藥物的傳遞效率。同時(shí)，在納米粒中加入了聚乙二醇(PEG)來延長藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間以避免被巨噬細(xì)胞吞噬。此外，該研究還利用離子的相互作用在納米粒中加入了磷酸鈣，利用磷酸鈣在酸性環(huán)境中的離子靶向作用向滑膜炎癥區(qū)域釋放納米粒所攜帶的藥物。ZHANG等[35]通過將中性粒細(xì)胞膜融合到納米聚合物上，制備了中性粒細(xì)胞膜包裹的納米顆粒，這種納米顆粒繼承了原細(xì)胞的表面抗原和相關(guān)膜功能。結(jié)果表明，在膠原誘導(dǎo)的的關(guān)節(jié)炎模型(CIA)和人類轉(zhuǎn)基因小鼠的關(guān)節(jié)炎模型中，中性粒細(xì)胞膜包裹納米粒可抑制炎癥性關(guān)節(jié)炎的滑膜炎癥，減輕關(guān)節(jié)損傷。陳敬欽[36]設(shè)計(jì)合成了一種托珠單抗修飾的共軛聚合物納米顆粒(TCZ-PNPs)，該藥物具有很強(qiáng)的NIR-Ⅱ消光系數(shù)，高光穩(wěn)定性和生物相容性，體內(nèi)研究結(jié)果顯示，TCZ-PNPs具有良好的靶向能力，可在3D PA斷層掃描圖像中以35.8 dB的高信噪比(SNR)對RA關(guān)節(jié)組織進(jìn)行有效的非侵入性診斷。

1.5 其他治療

1.5.1 炎癥免疫反應(yīng)軟調(diào)節(jié)藥物

炎癥免疫反應(yīng)軟調(diào)節(jié)(soft regulation of inflammatory immune responses，SRIIR)藥物具有選擇性調(diào)控機(jī)體組織細(xì)胞功能和將基因、蛋白異常變化所致的病理狀態(tài)恢復(fù)至正常生理水平的功能。芍藥苷-6-氧-苯磺酸酯(CP-25)是衍生的天然藥物活性成分芍藥苷的活性單體，也是具有免疫調(diào)節(jié)作用的SRIIR藥物，在治療RA中具有潛在前景[37]。有研究[38]顯示，CP-25能夠調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答而改善大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎和小鼠膠原性關(guān)節(jié)炎的炎癥，減輕骨損傷。

1.5.2 其他RA療法

患者在急性期且關(guān)節(jié)炎癥狀明顯時(shí)，可對關(guān)節(jié)腔進(jìn)行穿刺抽取滲出液，并給予激素注射治療。若RA后期患者關(guān)節(jié)破壞明顯、功能嚴(yán)重障礙可以考慮滑膜切除術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、關(guān)節(jié)成形術(shù)、關(guān)節(jié)固定術(shù)等。對于重癥風(fēng)濕病患者可以采用血漿置換療法[39]。

2 總結(jié)與展望

RA的治療在過去十幾年里已取得了很大進(jìn)步，但目前在臨床上應(yīng)用的方法仍然存在著諸多局限性，如西藥治療，藥物生物利用度差、給藥頻繁；中醫(yī)治療，作用機(jī)制不明確、臨床研究過少；手術(shù)治療，患者創(chuàng)傷大、依從性差等。目前治療RA的最佳方案是中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，其具有良好的治療效果和安全性，在臨床治療過程中值得被廣泛推薦。同時(shí)，隨著對RA病理機(jī)制的深入和新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，新型靶向生物制劑的研究發(fā)展迅速，在治療RA方面取得了很好的療效，值得進(jìn)一步重點(diǎn)發(fā)展研究。納米載藥技術(shù)雖然存在著生物相容性和毒性等問題，但能大大提高藥物治療RA的有效性，在治療RA方面的應(yīng)用前景值得進(jìn)一步關(guān)注。