郭軍利 黎思嘉 文楓 王利平 符霞 馬建超 李卓 馮仲林 劉雙信 孫孟穎

519000 珠海，珠海市人民醫(yī)院(暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院)腎內(nèi)科(郭軍利，孫孟穎)；510030 廣州，廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心(黎思嘉，文楓，王利平，符霞，馬建超，李卓，馮仲林，劉雙信)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism，SHPT)ESRD患者較為常見(jiàn)，是由慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)導(dǎo)致的甲狀旁腺組織繼發(fā)性增生、腺瘤形成及血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高，進(jìn)而引起鈣磷代謝紊亂、出現(xiàn)心血管和組織鈣化風(fēng)險(xiǎn)，礦物質(zhì)和骨疾病等并發(fā)癥[12]。近年來(lái)，SHPT的藥物治療取得了重要進(jìn)展，但部分患者由于初期治療不及時(shí)，甲狀旁腺細(xì)胞發(fā)展為類(lèi)腫瘤樣單克隆細(xì)胞增生時(shí)，多具有自主分泌PTH功能，已不受各種反饋調(diào)節(jié)，對(duì)活性維生素D藥物治療產(chǎn)生抵抗，即為難治性SHPT[3]?；钚跃S生素D類(lèi)藥物目前仍是治療SHPT的主要藥物，但此類(lèi)藥物會(huì)增加胃腸道對(duì)鈣、磷的吸收而導(dǎo)致高鈣血癥、高磷血癥，進(jìn)而增加血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)[4]，而擬鈣劑西那卡塞對(duì)甲狀旁腺有抑制作用，不會(huì)引起高鈣血癥。有研究表明西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇可以改善維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者重度SHPT高鈣、高磷及高PTH狀態(tài)，緩解臨床癥狀，改善骨質(zhì)代謝[5]。但西那卡塞存在胃腸道反應(yīng)且價(jià)格非常昂貴，隨著劑量的增加，部分患者不能耐受，因此，我們旨在觀察低劑量西那卡塞聯(lián)合骨化三醇口服無(wú)效的患者，改用低劑量西那卡塞聯(lián)合骨化三醇注射液間斷脈沖式給藥的治療效果。

資料與方法

一、研究對(duì)象

對(duì)2018年8月至2019年7月廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心MHD的患者做回顧性分析，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)進(jìn)行MHD>1年，年齡18～85歲；(2)PTH>600 pg/mL；(3)既往經(jīng)飲食、透析處方調(diào)整、口服低劑量西那卡塞聯(lián)合骨化三醇等治療6個(gè)月無(wú)效，且不能耐受西那卡塞增加劑量；(4)有手術(shù)指征但不愿接受手術(shù)及介入治療；(5)排除合并嚴(yán)重心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及近3個(gè)月內(nèi)有消化道出血疾病者；(6)排除對(duì)西那卡塞及其成分過(guò)敏、重度肝功能不全、既往有癲癇病史、孕期或哺乳期患者?？诜蛣┝课髂强ㄈ?lián)合骨化三醇注射液的患者為觀察組，共18例，單獨(dú)使用骨化三醇注射液的患者為對(duì)照組，共16例，收集其年齡、性別、透析時(shí)間、原發(fā)病等一般資料。所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究方案經(jīng)廣東省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[編號(hào)：2017243H(R1)]。

二、方法

1.用藥方案 觀察組患者進(jìn)食后口服西那卡塞片，初始劑量為25 mg/d，隨后根據(jù)血鈣和患者耐受情況，每月調(diào)整1次劑量，最大劑量為50 mg/d；同時(shí)于血液透析后立即靜脈注射骨化三醇注射液1～2 μg，每周2～3次，治療3個(gè)月。對(duì)照組患者于血液透析后立即靜脈注射骨化三醇注射液1～2 μg，每周2～3次，治療3個(gè)月。期間每2周監(jiān)測(cè)血鈣、血磷水平，根據(jù)血鈣情況調(diào)整骨化三醇注射液劑量，初始劑量為1 μg/次，最大劑量為4 μg/周。若血鈣大于2.5 mmol/L，則暫停骨化三醇注射液，血鈣下降至2.38 mmol/L恢復(fù)使用。使用1.25 mmol/L鈣透析A液，對(duì)于不能耐受低鈣透析液者使用1.5 mmol/L鈣透析A液。

2.觀察指標(biāo) 治療前檢測(cè)血鈣(當(dāng)Alb<40 g/L，采用矯正鈣)、血磷、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清白蛋白(albumin，Alb)和血紅蛋白(hemoglobin，Hb)的水平；治療期間每2周監(jiān)測(cè)血鈣、血磷，治療后1個(gè)月及3個(gè)月監(jiān)測(cè)血PTH、ALP、ALB和Hb水平。

3.患者的透析方案 所有患者采用德國(guó)費(fèi)森尤斯/4008S+OnlinePlus或4008B血液透析濾過(guò)裝置，使用聚砜膜空心纖維透析器HF15(威海威高血液凈化制品有限公司，有效膜面積1.5 m2，超濾系數(shù)42 mL.mmHg)或HF18透析器(有效膜面積1.8 m2，超濾系數(shù)50 mL.mmHg)，透析頻率均為每周2次血液透析，1次血液透析濾過(guò)，透析液鈣濃度1.25～1.50 mmol/L每次治療4 h。所有患者根據(jù)血鈣情況使用含鈣磷結(jié)合劑或非含鈣磷結(jié)合劑降磷治療。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，定量資料采用Shapiro-Wilk W檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性。正態(tài)性分布計(jì)量資料采用Mean±SD表示，組內(nèi)治療前后定量資料比較采用方差分析，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基線特征

觀察組18例患者，年齡范圍29～85歲，年齡(56.50±15.77)歲，其中男10例，女8例，透析時(shí)間范圍15～180個(gè)月，透析時(shí)間(102.94±41.00)個(gè)月。對(duì)照組16例患者，年齡范圍30～73歲，年齡(55.25±15.83)歲，其中男9例，女7例，透析時(shí)間范圍27～228個(gè)月，透析時(shí)間(108.25±57.55)個(gè)月。觀察組ESRD病因：慢性腎小球腎炎(11例，61.11%)、高血壓腎病(2例，11.11%)、糖尿病腎病(2 例，11.11%)、梗阻性腎病(1例，5.56%)、多囊腎病(2例，11.11%)。對(duì)照組ESRD病因：慢性腎小球腎炎(11例，68.75%)、高血壓腎病(2例，12.50%)、糖尿病腎病(2 例，12.50%)、尿酸性腎病(1例，6.25%)。兩組患者的年齡、性別、透析時(shí)間、基線PTH、使用骨化三醇注射液劑量等均具可比性。

二、骨化三醇的劑量

兩組患者治療3個(gè)月骨化三醇劑量的變化如表1。

表1 觀察組和對(duì)照組骨化三醇每周劑量/μg

三、血清PTH等指標(biāo)變化

1.觀察組指標(biāo)變化 觀察組PTH治療后1個(gè)月及3個(gè)月較治療前均有下降，其中治療3個(gè)月后下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血磷治療后1個(gè)月及3個(gè)月較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而血鈣、ALP、Alb和Hb水平與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表2)

2.對(duì)照組指標(biāo)變化 對(duì)照組血清PTH治療1個(gè)月及3個(gè)月后平均值均有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，血鈣、血磷、ALP、Alb和Hb較治療前改變均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。(表3)

3.觀察組與對(duì)照組PTH水平的變化 觀察組與治療組治療前基礎(chǔ)PTH水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，觀察組治療后1個(gè)月及3個(gè)月PTH的下降值明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表4)

4.不良反應(yīng) 2例患者(5.88%)服用西那卡塞50 mg，每日1次，出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，減量至25 mg，每日1次，癥狀好轉(zhuǎn)。

表2 觀察組治療前后各種指標(biāo)的變化

表3 對(duì)照組治療前后各種指標(biāo)的變化

表4 觀察組和對(duì)照組治療前后PTH的變化/pg·mL-1

討 論

CKD患者病死率明顯高于普通人群，尤其是CKD 5期患者，心血管疾病是導(dǎo)致死亡的首位原因[6]。SPHT是CKD患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。SPHT可進(jìn)一步加重鈣磷代謝紊亂；促進(jìn)骨轉(zhuǎn)運(yùn)，骨纖維化和礦化，形成纖維性骨炎；導(dǎo)致血管及軟組織鈣化；增加CKD患者的心血管病死率和全因死亡率[7]。根據(jù)KDIGO指南[8]，在CKD透析患者中，建議血清PTH水平維持在正常上限的2～9倍。針對(duì)SHPT的治療，目前治療有藥物、手術(shù)及B型超聲介入3種方法。ESRD患者并發(fā)癥多，心肺功能不同程度受影響，麻醉及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，限制了甲狀旁腺切除術(shù)的開(kāi)展。由于醫(yī)療技術(shù)的局限性及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，B型超聲介入治療在醫(yī)療欠發(fā)達(dá)地區(qū)不易開(kāi)展。國(guó)內(nèi)外指南推薦帕立骨化醇用于透析患者的SHPT治療，與骨化三醇相比，帕立骨化醇能更顯著降低全段甲狀旁腺素水平且不增加患者高鈣血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。 但骨化三醇注射液價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯，在部分患者中仍然是首要選擇。MHD患者使用骨化三醇注射液，透析后立即給藥，與同劑量骨化三醇口服的患者相比，減輕患者對(duì)口服藥物的恐懼感，依從性更好，高鈣及高磷血癥沒(méi)有增加[11-12]。西那卡塞作為Ⅱ型鈣敏感受體(calcium-sensing receptor，CaSR)別構(gòu)激動(dòng)劑，CaSR的激活可以使細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存鈣釋放，細(xì)胞膜Ca離子通道開(kāi)放，胞外Ca離子內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca離子濃度上升，PTH分泌被抑制。CaSR激動(dòng)劑還可以上調(diào)CaSR基因的表達(dá)，減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖及增強(qiáng)甲狀旁腺細(xì)胞的凋亡從而減緩甲狀旁腺增生的進(jìn)展[13]。由于維生素D和西那卡塞通過(guò)兩種不同的機(jī)制發(fā)揮治療作用，二者聯(lián)合使用可進(jìn)一步提高治療效果，有效調(diào)節(jié)患者血鈣、血磷水平，抑制PTH。研究表明[14]，西那卡塞與骨化三醇聯(lián)合治療，能使SHPT患者更穩(wěn)定達(dá)到KDIGO指南推薦的血鈣、血磷及PTH范圍，且長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用者的骨密度下降明顯受抑制，高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病狀態(tài)改善，骨質(zhì)疏松的發(fā)生延緩，骨痛、肌痛癥狀緩解。Chertow等[15]也報(bào)道了西那卡塞和低劑量的維生素D可以顯著改善SHPT患者的臨床癥狀，包括肌肉、關(guān)節(jié)和骨骼的疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、皮膚干燥發(fā)癢、過(guò)度口渴和記憶力問(wèn)題。El-Shafey等[16]報(bào)道西那卡塞增加了SHPT患者股骨近端骨密度。有Meta分析顯示西那卡塞能有效改善SHPT患者的生化指標(biāo)，對(duì)全因死亡率和所有不良事件沒(méi)有負(fù)面影響[17-18]。

本研究回顧分析既往使用低劑量西那卡塞聯(lián)合口服低劑量骨化三醇無(wú)效，不能耐受西那卡塞增加劑量的患者。隨訪3個(gè)月，觀察組與對(duì)照組治療后相比，患者血清PTH、血磷均得到了有效的控制，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ALP治療后平均值較前有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與觀察時(shí)間較短有關(guān)。本研究中兩組患者均未發(fā)生明顯血鈣升高。觀察組18例患者中7例(38.9%)PTH下降至300 pg/mL，與對(duì)照組相比，PTH下降明顯，對(duì)于不愿或沒(méi)有條件接受手術(shù)及介入治療的患者，在臨床上使用安全、有效。本研究的對(duì)照組，單獨(dú)使用骨化三醇注射液治療后PTH均值雖有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)橥Ｓ梦髂强ㄈ髮?dǎo)致PTH上升，使得對(duì)照組結(jié)果受到一定影響。

本研究有其局限性，首先病例數(shù)納入較少，可能會(huì)使研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。其次，本研究觀察時(shí)間比較短，PTH達(dá)到KDIGO標(biāo)準(zhǔn)的例數(shù)較少，并且未能進(jìn)一步觀察骨密度等骨代謝指標(biāo)的變化及對(duì)血管鈣化等的影響。

綜上所述，西那卡塞治療ESRD伴SHPT患者的有效性已在很多臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。本研究將西那卡塞聯(lián)合骨化三醇注射液應(yīng)用于難治性SHPT患者，結(jié)果顯示可以降低患者血磷、ALP及PTH水平，維持血鈣在正常范圍，使患者臨床獲益。