賀艷 王琰 次仁羅布 張蕾 阿勇 李國梁 索朗曲珍 黨宗輝

850000 拉薩，西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科(賀艷，次仁羅布，張蕾，阿勇，李國梁，索朗曲珍，黨宗輝)；100044 北京，北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科(王琰)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一[1]，也是引起ESRD的常見原因[2]。既往臨床一般通過病史、微量白蛋白尿和腎功能減退等表現(xiàn)診斷DN，但越來越多的證據(jù)顯示臨床表現(xiàn)和病理改變程度往往并不匹配[3]，腎臟病理分型才是診斷和評估DN病情更為準(zhǔn)確的指標(biāo)[4]。

西藏高原地區(qū)因其獨特的地理環(huán)境和風(fēng)俗習(xí)慣，DN的特點也很可能不同于低海拔地區(qū)。目前關(guān)于西藏地區(qū)DN患者的報道甚少，這與本地區(qū)尚未普遍開展腎穿刺活檢技術(shù)有關(guān)。西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科于2016年起開展腎臟穿刺活檢，近4年來收集了48例經(jīng)腎穿刺活檢確診DN患者的病例資料。本研究旨在通過回顧性分析這些患者的病例資料，總結(jié)高海拔地區(qū)DN疾病的臨床和預(yù)后特點。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年4月至2019年12月間在西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科行腎穿刺活檢證實存在DN的患者為研究對象。所有患者均滿足以下條件：(1)符合1999年WHO關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)均在我科行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，標(biāo)本送往北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科進行免疫熒光、光鏡和電鏡檢查，光鏡檢查包括HE、PAS、PASM和Masson染色，腎活檢標(biāo)本經(jīng)免疫熒光、光鏡和電鏡確診為DN。排除標(biāo)準(zhǔn)為合并其他腎小球疾病的患者。

二、研究方法

1.基本資料 從既往病歷資料中收集患者的臨床資料，包括性別、年齡和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)等一般情況，以及患者腎穿刺活檢前的血壓、空腹血糖、24 h尿蛋白定量、血生化指標(biāo)和是否存在糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)等。將本研究隊列的臨床資料與ADVANCE等[6]研究的DN隊列進行比較。

2.DN患者的腎臟病理分型 收集患者的腎臟病理資料，根據(jù)2010年美國腎臟病理學(xué)會提出的DN腎臟病理分型標(biāo)準(zhǔn)[7]對病理進行分型。DN病理分型共分Ⅳ型：Ⅰ型，輕度或非特異性光鏡改變，電鏡顯示腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚，GBM>395 nm(女性)，GBM>430 nm(男性)；Ⅱa型，輕度系膜增生，系膜增生>25%，系膜增生面積<毛細血管袢腔面積；Ⅱb型，重度系膜增生，系膜增生>25%，系膜增生面積>毛細血管袢腔面積；Ⅲ型，結(jié)節(jié)性硬化，至少有一個確定的Kimmelstiel-Wilson(K-W)結(jié)節(jié)；Ⅳ型晚期糖尿病腎小球硬化，腎小球硬化>50%?；颊吒鶕?jù)腎臟病理分期分為4個亞組比較亞組間的差異。

3.隨訪 記錄患者的治療方案并對所有患者采取電話訪問進行隨訪。結(jié)局事件定義為需要腎臟替代治療或死亡，對患者進行生存分析，并根據(jù)是否發(fā)生結(jié)局事件將患者分成兩個亞組，進行組間比較。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用百分比表示，正態(tài)分布的計量資料采用Mean±SD表示，分類變量采用頻數(shù)和百分比表示。計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗，分類變量的組間比較采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗。利用Kaplan-Meier法計算患者的無結(jié)局事件生存時間。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床資料

48例患者中藏族有46例，漢族2例；患者居住地分布為1，拉薩市：23例(海拔3 650 m)；2，日喀則：8例(海拔4 000 m)；3，山南市：1例(海拔3 700 m)；4，林芝市：0例(海拔3 100 m)；5，昌都市：3例(海拔3 500 m)；6，那曲市：11例(海拔4 450 m)；7，阿里地區(qū)：2例(海拔4 500 m)。其中男性有37例，占77.08%；年齡(54±10)歲。43例患者被明確診斷為2型糖尿病，其余5例分型不明?；颊哌M行腎穿刺活檢時糖尿病病程為(7.9±6.1)年。本研究隊列的臨床資料以及與ADVANCE隊列的比較見表1。

二、腎臟情況

腎穿刺活檢時全部患者均存在蛋白尿，24 h尿蛋白定量為(4.59±2.19)g，66.67%的患者伴尿潛血陽性，腎穿刺活檢時患者的Scr為(167.87±110.79)μmol/L，估測腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)為(56.82±34.46)mL/(min·1.73m2)-1。腎臟病理Ⅱa型7例，Ⅱb型6例，Ⅲ型30例，Ⅳ型5例。對不同病理分型的組間比較顯示，Ⅱb型患者男性比例較Ⅱa型和Ⅲ型低，Ⅲ型患者尿蛋白水平較Ⅱa型高，Ⅳ型患者血尿酸水平較Ⅱb型和Ⅲ型高。(表2)

在腎小管間質(zhì)血管病變方面，所有患者均存在一定程度的腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)細胞浸潤以及間質(zhì)小動脈硬化或內(nèi)膜增厚，有39例(81.25%)患者存在小動脈玻璃樣變。

治療上，共有38例患者接受了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療，各亞組患者使用ACEI/ARB的比例無差異。

三、隨訪及預(yù)后

共42例患者完成隨訪，隨訪時間范圍1～37個月，隨訪時間(10.70±8.64)個月。在隨訪期間有4例患者進入血液透析，2例進入腹膜透析；12例患者死亡，死亡原因2例為敗血癥，1例為腦梗死，余9例為院外死亡，死因不詳，其中4例在死亡前有水腫、呼吸困難表現(xiàn)?；颊邿o結(jié)局事件中位生存時間為15個月，1年和2年無事件累積生存率分別為67.8%和33.1%。

表1 本研究隊列與低海拔DN患者隊列的臨床資料比較

表2 不同腎臟病理分型患者的臨床資料

四、不同臨床結(jié)局患者的特征

同未發(fā)生結(jié)局事件的患者相比，發(fā)生結(jié)局事件組的患者年齡更大、血白蛋白水平更低、腎功能更差。兩組之間腎臟病理分型無明顯差異。(表3)

表3 不同臨床結(jié)局患者的臨床病理資料對比

討 論

西藏地區(qū)既往關(guān)于DN的研究較少，僅有的少量研究也僅局限于臨床資料的分析[8]，缺乏病理證據(jù)，這與此前當(dāng)?shù)厣形雌毡殚_展腎活檢技術(shù)有關(guān)。在醫(yī)療人才“組團式”援藏的帶動下，西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科率先于2016年起開展腎臟穿刺活檢，是目前全區(qū)唯一常規(guī)開展該技術(shù)的單位。本研究患者覆蓋了西藏自治區(qū)5個市和1個地區(qū)，具有一定代表性，可以反映西藏地區(qū)DN的現(xiàn)狀。

與ADVANCE研究相比，本研究患者年齡較小，血壓較高，腎穿刺活檢時腎功能較差，這提示西藏地區(qū)的DN患者發(fā)病早、病情進展快。西藏地區(qū)DN患者合并高血壓的比例較高，一方面可能與當(dāng)?shù)鼐用窀哜c和缺乏蔬菜水果的飲食結(jié)構(gòu)以及高海拔居住環(huán)境相關(guān)[9]，另一方面與患者腎穿刺活檢時已出現(xiàn)明顯腎功能損害，可能存在腎性高血壓有關(guān)。本研究患者腎穿刺活檢時腎功能較差，說明患者就診時間較晚，這需要加強對患者的宣教，提高患者健康意識；也需要臨床醫(yī)生更加密切的隨訪和監(jiān)測，在更早期對患者進行腎活檢。

近年來越來越多的證據(jù)表明不能僅通過蛋白尿診斷和評估DN[10]，腎臟病理診斷和評估DN的價值逐漸提高。由于腎小球病變在DN病理改變中占有重要地位，因此目前采用基于腎小球病變的腎臟病理分型將DN分成4型，此病理分型經(jīng)多項研究驗證與患者預(yù)后密切相關(guān)[11-12]。本研究顯示較差的病理分型與更高的尿蛋白和血尿酸相關(guān)，但未觀察到與預(yù)后相關(guān)，本研究患者以Ⅲ型居多，未能發(fā)現(xiàn)病理分型與預(yù)后的關(guān)系。

腎小管間質(zhì)病變對評估患者預(yù)后也非常重要，本研究患者全部存在明顯的腎小管間質(zhì)病變，能夠部分解釋患者較差的預(yù)后。原因可能與西藏高原的缺氧環(huán)境及生活習(xí)慣有關(guān)。有證據(jù)顯示，健康大鼠在相當(dāng)于海拔5 600 m的缺氧條件下，缺氧6 h就能夠?qū)е挛⒀軆?nèi)皮細胞和腎小管間質(zhì)的損傷[13]。此外，西藏居民高脂肪、高鹽、低膳食纖維的飲食習(xí)慣，以及寒冷的居住環(huán)境，導(dǎo)致患者更容易發(fā)生高血壓、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗等，也容易導(dǎo)致腎小管間質(zhì)和血管損傷。

隨訪期內(nèi)有6例進入腎臟替代治療，12例死亡，患者死亡原因明確的有感染和腦血管病，4例患者死亡前有容量負荷重的表現(xiàn)，可能與ESRD有關(guān)，這與文獻報道DN患者的主要死亡原因為心腦血管疾病、感染和腎功能不全相符[14-15]。對不同結(jié)局的患者進行亞組分析顯示，發(fā)生結(jié)局事件組的患者年齡更大，血白蛋白水平更低，腎穿刺活檢時腎功能更差。推測患者病死率高的可能原因有：(1)高海拔環(huán)境：高原低壓缺氧的環(huán)境會加重慢性腎臟病患者的腎臟缺氧和氧化應(yīng)激，促進腎組織纖維化、損傷進展快[16]；(2)腎臟損傷重：腎穿刺活檢時大部分患者已出現(xiàn)明顯腎功能損害，腎臟病理以Ⅲ～Ⅳ型居多，多數(shù)有K-W結(jié)節(jié)，有研究顯示此類患者預(yù)后差[17]；(3)由于經(jīng)濟、交通等原因，患者未能規(guī)律治療和及時防治并發(fā)癥，在進展至ESRD時未能及時行腎臟替代治療。這說明在西藏地區(qū)提高DN患者的依從性、加強DN患者的隨訪和治療任重而道遠。

本研究的局限性在于為回顧性研究，且由于當(dāng)?shù)厝丝跀?shù)量少，所以總體樣本量較少，隨著腎穿刺活檢的開展，未來可以擴大樣本量進一步研究。其次因為條件限制，未能對腎小管間質(zhì)的病理改變程度進行評分，也未能獲得肌酐倍增的數(shù)據(jù)，但這不影響本研究的結(jié)論。

綜上，西藏地區(qū)DN患者起病年齡早、腎穿刺活檢時機晚，腎臟病理上以Ⅲ型DN居多，腎小管間質(zhì)受累比例高，整體預(yù)后較差；高齡、白蛋白水平低和腎穿刺活檢時腎功能較差提示預(yù)后不佳。