吳 楊，薛英杰，賈 靖

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，肺癌發(fā)病率不斷升高且以非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)最為常見。由于NSCLC前期癥狀不明顯，大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，故臨床上常采用化療手段治療[1-2]。晚期NSCLC患者免疫功能較低，使用化療藥物后易出現(xiàn)各種毒副反應(yīng)影響療效及患者的生活質(zhì)量[3]。

吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物是晚期NSCLC常用的治療方案[4]；多西他賽是既往常用于腫瘤患者化療的主要藥物，應(yīng)用于晚期NSCLC取得了較好的效果[5]。阿法替尼是第二代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，是治療晚期NSCLC的新型藥物[6]。哪種化療方案對(duì)晚期NSCLC患者效果最佳，使其最大程度獲益，延長(zhǎng)生存期并提高生活質(zhì)量是目前臨床研究的熱點(diǎn)，且目前眾多研究結(jié)論不一。因此本研究通過對(duì)比觀察阿法替尼分別聯(lián)合吉西他濱和多西他賽治療晚期NSCLC的效果，以期為該病治療尋找最佳方案。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月—2019年5月我院收治的晚期NSCLC患者120例為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床檢查均明確診斷為晚期NSCLC[7]；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；患者對(duì)本研究知情并簽署同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他惡性腫瘤者；精神狀態(tài)異常者；合并有嚴(yán)重心肝腎等臟器疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。男78例，女42例；年齡49～71(51.74±8.07)歲；病程1～7(3.32±0.87)個(gè)月；體重指數(shù)(BMI)：16～25(21.11±2.42)kg/m2；病理類型：腺癌48例，鱗癌72例；TNM分期：ⅢA期49例，ⅢB期71例。根據(jù)化療方法不同分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。2組性別、年齡、BMI、病理類型及TNM分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組晚期NSCLC患者一般資料比較

1.2治療方法 2組化療前均口服葉酸至化療結(jié)束后3周，化療期間均給予5-羥色胺受體拮抗劑及營(yíng)養(yǎng)支持藥物。對(duì)照組采用阿法替尼聯(lián)合吉西他濱方案：阿法替尼(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203230)40 mg，餐前1 h口服，1/d；吉西他濱(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123362)1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，21 d為1個(gè)周期。觀察組采用阿法替尼聯(lián)合多西他賽方案：阿法替尼用法及用量同對(duì)照組；多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543)75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每周1次，21 d為1個(gè)周期。2組均治療2個(gè)周期后比較臨床療效。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)價(jià)：根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[8]于結(jié)束治療后4周對(duì)2組進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解為病情完全緩解，病灶消失，無新病灶出現(xiàn)并維持4周以上。部分緩解為病灶最大直徑之和減少30%以上且維持4周以上。穩(wěn)定為病灶最大直徑之和減少低于部分緩解。進(jìn)展為病灶最大直徑之和增加20%以上，病情惡化，出現(xiàn)新病灶。臨床總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.3.2體能狀況和生活質(zhì)量：采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分對(duì)2組體能狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)，分值范圍0～5分，0分為活動(dòng)完全正常，5分為死亡，分?jǐn)?shù)越低說明身體健康狀況越好[9]。采用腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)對(duì)2組生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分為60分，分?jǐn)?shù)越高說明生活質(zhì)量越好[10]。

1.3.3腫瘤標(biāo)志物及T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)：分別于化療前后清晨抽取2組空腹靜脈血10 ml，分離血清，以化學(xué)微粒子免疫系統(tǒng)檢測(cè)血清癌胚抗原(CEA)及糖類抗原125(CA125)水平。以流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.3.4化療毒副反應(yīng)：記錄2組化療過程中血小板減少、血紅蛋白下降、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組晚期NSCLC患者臨床療效比較[例(%)]

2.2ECOG、QOL評(píng)分比較 2組治療前ECOG、QOL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后ECOG評(píng)分均低于治療前，QOL評(píng)分均高于治療前，且觀察組變化更顯著(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組晚期NSCLC患者治療前后ECOG評(píng)分、QOL評(píng)分比較分)

2.3腫瘤標(biāo)志物水平比較 2組治療前CEA、CA125水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后CEA、CA125水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組晚期NSCLC患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4T淋巴細(xì)胞亞群比較 2組治療前CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后CD4+、CD4+/CD8+增高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。2組治療后CD8+減低(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組晚期NSCLC患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.5毒副反應(yīng)比較 2組化療期間毒副反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組晚期NSCLC患者化療期間毒副反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

隨著社會(huì)不斷發(fā)展和人口老齡化程度的加深，肺癌的發(fā)病率逐年提高，其中以NSCLC最為常見，多數(shù)患者明確診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)展為晚期，無法進(jìn)行手術(shù)治療，此時(shí)可采用化療手段改善病情[11-12]。多西他賽既往常應(yīng)用于NSCLC二線化療，有研究發(fā)現(xiàn)該藥作為一線藥物治療NSCLC也可取得較好療效，安全性較高，不良反應(yīng)較小，有效改善了患者的生活質(zhì)量[13-14]。多西他賽具體抗癌機(jī)制為：穩(wěn)定微管和抗解聚作用，可使腫瘤細(xì)胞分裂停留在G、M期，該期因?qū)Ψ派渚€最為敏感，所以可增強(qiáng)其殺傷腫瘤細(xì)胞的作用；同時(shí)可促進(jìn)乏氧細(xì)胞再氧合，并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[15-16]。吉西他濱也是臨床上常用的NSCLC化療藥物，通過抑制DNA合成起到殺傷腫瘤作用[17]。阿法替尼為多靶點(diǎn)小分子化合物，可有效阻斷腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移，有效促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而起到抗腫瘤功效[18]。

本研究對(duì)比觀察了阿法替尼分別聯(lián)合吉西他濱和多西他賽治療晚期NSCLC的效果。結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，表明阿法替尼聯(lián)合多西他賽對(duì)晚期NSCLC有較好的療效。有文獻(xiàn)報(bào)道，多西他賽用于非鱗型NSCLC的療效及耐受性較好[19]。本研究結(jié)果同時(shí)顯示，觀察組治療后ECOG評(píng)分低于對(duì)照組，QOL評(píng)分高于對(duì)照組，說明阿法替尼聯(lián)合多西他賽可有效緩解病情，改善晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量。

腫瘤組織可產(chǎn)生大量的腫瘤標(biāo)志物如CA125、CEA，檢測(cè)方法簡(jiǎn)單快捷，可迅速有效評(píng)價(jià)腫瘤患者的病情及判定療效，對(duì)預(yù)后、制訂后續(xù)治療方案及判斷疾病進(jìn)展、療效具有重要作用[20-21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CEA、CA125水平均低于對(duì)照組，表明阿法替尼聯(lián)合多西他賽可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，促進(jìn)病情恢復(fù)。腫瘤患者免疫功能多有不同程度的降低，因此提高患者免疫功能為治療策略中必不可少的內(nèi)容，T淋巴細(xì)胞與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，而腫瘤患者T淋巴細(xì)胞水平普遍低于健康人[22-24]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，2組治療后CD8+均低于治療前，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示阿法替尼聯(lián)合多西他賽可有效改善晚期NSCLC患者免疫功能。

化療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)又會(huì)不可避免地殺傷機(jī)體正常細(xì)胞，從而導(dǎo)致骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)等發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，2組化療毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿法替尼聯(lián)合多西他賽化療治療晚期NSCLC，并未增加化療期間毒副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

綜上所述，阿法替尼聯(lián)合多西他賽化療治療晚期NSCLC，可提高療效，改善患者生活質(zhì)量，降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者免疫功能，且并未增加毒副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。