林 昊，潘建安，張俊峰，顧 俊，王長謙

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院心血管內科，上海 200011

射血分數保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一個嚴重的全球公共衛(wèi)生問題，其病患人數約占心力衰竭患者總人數的50%[1]，并且可能在未來10 年內成為心力衰竭的主要種類。目前尚無有效治療手段來減少HFpEF 患者的不良心血管事件發(fā)生率或死亡率[1]。衰老、女性、肥胖、2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、高血壓和心房顫動（atrial fibrillation， AF）是HFpEF 的高危因素。其中，老年人群常同時患有糖尿病、高血壓和AF[2-3]。目前，強化降糖策略對心血管疾病的影響仍然沒有定論[4-6]。而強化降壓策略不僅可以改善HFpEF 患者預后，還可以減緩左心室肥厚和左心室舒張功能不全的進展[7-11]。AF 也是HFpEF 進展的獨立危險因素[12-13]。因此，對于同時患有糖尿病、高血壓和AF 的患者，對其血糖（blood glucose，BG）、血壓（blood pressure， BP）和AF 的優(yōu)化管理可能有助于預防新發(fā)HFpEF。本研究中，我們探討了對BG、BP 和AF 施加不同的控制水平或治療策略對該類患者新發(fā)HFpEF 風險的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本項前瞻性隊列研究連續(xù)入選于2008 年1 月—2012年12 月在上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院心血管內科就診的患者。納入標準：①同時患有T2DM、高血壓和AF。②年齡≥50 歲。③左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%。排除標準：①已發(fā)生HFpEF 或射血分數降低心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）。②繼發(fā)性高血壓。③器質性心臟病（冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、瓣膜性心臟病、心肌病和先天性心臟?。＂車乐馗文I功能不全。

1.2 臨床資料收集

從病例數據庫中獲取入選患者的人口統計學信息，診斷、處理和處方記錄[14-16]?；颊叩呐R床資料包括體質量指數（body mass index，BMI）、24 h 收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、24 h 舒張壓（diastolic blood pressure， DBP） 估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） 和 糖 化 血 紅 蛋 白（glycosylated hemoglobin，HbA1c） 等。24 h SBP/DBP 是 指 動 態(tài) 血 壓 監(jiān) 測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM） 在24 h 內測量的SBP/DBP 的平均值。根據每例患者的BG 控制水平、BP 控制水平和AF 治療策略進一步分組。根據BG控制水平，將患者分為強化降糖組（HbA1c＜7%）、標準降糖組（HbA1c 7% ～ 8%）和BG 控制不佳組（HbA1c＞ 8%）；根據BP 控制水平將患者分為強化降壓組（24 h SBP＜120 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、 標 準 降 壓 組（24 h SBP 120 ～ 140 mmHg）和BP 控 制 不 佳 組（24 h SBP＞140 mmHg）；根據AF 治療策略將患者分為心率控制組和節(jié)律控制組，心率控制組患者接受β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和/或地高辛治療但未接受射頻消融術或Ⅰc/Ⅲ類抗心律失常藥物（anti-arrhythmic drug，AAD）治療，相反，節(jié)律控制組患者接受射頻消融術或Ⅰc/Ⅲ類AAD 治療，隨訪期間存在節(jié)律和心率控制策略轉換的患者予以排除。研究方案獲得上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會批準（編號2016-118-T67），所有入選患者簽署知情同意書。

1.3 HFpEF 的診斷

新發(fā)HFpEF 的診斷標準包括：①出現心力衰竭的臨床表現（如呼吸困難、踝關節(jié)水腫和乏力）或體征（如頸靜脈壓升高、肺部啰音和心尖搏動點移位）。②LVEF＞50%。③利鈉肽水平升高，有左心室舒張功能異常或左心室肥厚和/或左心房增大的證據[1]。每個月對入選患者進行1 次檢查或隨訪，并在每次就診時評估HFpEF的癥狀和體征。如果患者出現心力衰竭的癥狀或體征，進一步結合患者的臨床病史、體格檢查、心電圖、利鈉肽水平以及超聲心動圖來評估HFpEF 的可能性。每例入選患者均接受為期7 年的隨訪。根據患者是否發(fā)生HFpEF，分為HFpEF 組和未發(fā)生HFpEF 組。

1.4 統計學方法

使用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。定量資料用x±s 表示，用t 檢驗和單因素方差分析處理。定性資料用n （%）表示，用χ2檢驗處理。采用單因素和多因素Cox回歸模型探索新發(fā)HFpEF 的相關危險因素，先采用單因素Cox 分析，再將所有P＜0.10 的自變量及傳統相關因素納入多因素Cox 模型中分析；同時采用Cox 回歸分析比較不同BG、BP 和AF 控制水平或策略對于新發(fā)HFpEF 的影響。P＜0.05（雙側）被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

根據納入和排除標準，共納入418 例同時患有T2DM、高血壓和AF 的患者。平均年齡為（67.9±7.2）歲，T2DM、高血壓和AF 病程分別為（8.0±2.6）年、（11.6±3.7）年和（7.9±2.8）年（表1）。經過7 年臨床隨訪，共有16.0%的患者（67/418）出現新發(fā)HFpEF。BP 控制不佳組的HFpEF 發(fā)生率明顯高于強化降壓組（P=0.044）；標準降糖組HFpEF 發(fā)生率明顯低于強化降糖組（P=0.028）；AF 節(jié)律控制組的HFpEF 發(fā)生率明顯低于心率控制組（P=0.007）。此外，HFpEF 組患者接受AF 射頻消融術的比例和接受Ⅰc/Ⅲ類AAD 藥物治療的比例低于未發(fā)生HFpEF 組，而其患有慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD） 的 比例高于未發(fā)生HFpEF 組。HFpEF 組患者年齡高于未發(fā)生HFpEF 組（P=0.034），進一步按年齡將患者分為≥65 歲（n=324）和＜65 歲（n=94）2 組，結果提示≥65 歲患者的新發(fā)HFpEF 風險有增高趨勢，但差異無統計學意義（17.9% vs 9.6%, P=0.053）。

表 1 患者基線特征和治療方案Tab 1 Baseline characteristics and therapeutic regimens of patients

Continued Tab

2.2 新發(fā)HFpEF 危險因素

采用單因素及多因素Cox 回歸模型分析新發(fā)HFpEF相關危險因素，結果見表2。經校正性別、COPD、eGFR、左心房內徑（LAD）、左心室質量指數（LVMI）、β 受體阻滯劑、腎素血管緊張素系統抑制劑（ACEI/ARB）、BP控制水平、BG 控制水平等協變量后，年齡、24 h DBP、二尖瓣舒張早期血流峰速度與二尖瓣環(huán)舒張早期運動峰速度比值（E/e'）和AF 心率控制是新發(fā)HFpEF 的獨立危險因素。其中，與AF 節(jié)律控制組相比，AF 心率控制組新發(fā)HFpEF 風險增加72.7%。

表2 新發(fā)HFpEF 的多因素Cox 分析Tab 2 Multivariate Cox analyses of new-onset of HFpEF

2.3 不同BG、BP 和AF 控制水平或策略對于新發(fā)HFpEF的影響

入選患者中強化降糖、BP 控制不佳和AF 心率控制組新發(fā)HFpEF 風險最高（37.9%），而標準降糖、強化降壓和AF 節(jié)律控制組的新發(fā)HFpEF 風險最低（4.8%）。以強化降糖、BP 控制不佳和AF 心率控制組作為對照，分析不同BG、BP 和AF 控制水平或策略對新發(fā)HFpEF 風險的影響。結果提示，組別6（標準降糖、強化降壓和AF 節(jié)律控制）、組別7（標準降糖、強化降壓和AF 心率控制）和組別8（標準降糖、標準降壓和AF 節(jié)律控制）的新發(fā)HFpEF 風險明顯低于對照組（表3）。

表3 BG、BP 和AF 協同管理對新發(fā)HFpEF 的影響Tab 3 Effect of synergistic management of BG, BP and AF on HFpEF progression

3 討論

本研究旨在探討B(tài)G、BP 和AF 的不同控制水平或治療策略對新發(fā)HFpEF 風險的影響。我們發(fā)現AF 心率控制與HFpEF 發(fā)生獨立相關。同時，強化降糖、BP 控制不佳和AF 心率控制的治療策略明顯增加新發(fā)HFpEF 風險。

高血壓與心臟舒張功能障礙之間的關系已被明確證實[8,17-18]。高血壓患者中約有50%的患者出現心臟舒張功能障礙[17]，高血壓可導致心肌膠原纖維沉積和交聯增加、心肌間質纖維化加重和鈣穩(wěn)態(tài)失衡，上述機制都可能使舒張功能惡化[19]。此外，高血壓患者血管硬度增加和血管功能惡化也是導致舒張功能障礙甚至出現HFpEF 的原因[20]。二尖瓣環(huán)的舒張速度是心臟舒張功能的一個指標，降低高血壓患者的SBP 能增加二尖瓣環(huán)的舒張速度，并且SBP控制越好，二尖瓣環(huán)的舒張速度越快[8]。與將患者SBP控制在140 mmHg 以下的情形相比，將患者SBP 控制在120 mmHg 以下能顯著降低急性失代償性心力衰竭的發(fā)生率[10]。此外，強化降壓可以顯著降低致死性和非致死性心血管事件發(fā)生率以及全因死亡率[21-22]。對糖尿病患者采取強化降壓策略可顯著改善左心室肥厚[9]。在本研究中，與BP 控制不佳的策略相比，強化降壓策略能明顯減少新發(fā)HFpEF 風險（P=0.044，表1）。

盡管強化降糖能降低缺血性心臟病的風險，但是有研究[4-5]指出，強化降糖并不能減少T2DM 患者心力衰竭事件的發(fā)生。此外，采用噻唑烷二酮類藥物的強化降糖治療可能會增加心力衰竭風險[6]。強化降糖會增加患者發(fā)生低血糖的風險，從而激活交感-腎上腺系統，導致急性BP升高，增加全因死亡率和心血管死亡率[23-25]。而在本研究中，我們發(fā)現與標準降糖策略比較，強化降糖策略會增加新發(fā)HFpEF 風險（P=0.028）。既往研究[26-27]提示，在糖尿病患者中采取強化降壓和標準降糖的治療策略能使患者獲益，而同時采取強化降壓及強化降糖策略并不能使患者獲益，反而可能增加心血管不良事件的發(fā)生率，這提示糖尿病患者強化降壓與強化降糖之間存在交互作用。在控制糖尿病患者心血管疾病風險性行動研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，A-CCORD）中，強化降糖同樣導致全因死亡和心血管死亡風險增加[22]。已有研究[23-25]表明，與標準降壓的患者相比，采取強化降壓策略的患者發(fā)生嚴重低血糖的風險增加，這可能是采取強化降壓策略的患者死亡率增加的原因之一，但是其確切的病理生理機制尚不清楚。本研究結果同樣表明，強化降糖聯合強化降壓并不能降低HFpEF 的發(fā)生風險。此外，近年來新上市新型糖尿病治療藥物，如鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（glucagon like peptide 1，GLP1）類藥物能改善心血管病患者預后，特別是SGLT2 抑制劑能使心力衰竭患者獲益。但由于本研究患者的入選年份較早，入選患者中無服用SGLT2 抑制劑、GLP1 類藥物的患者，因此本研究不能評估SGLT2 抑制劑、GLP1 類藥物對于新發(fā)HFpEF 的影響。

AF 與HFpEF 患者運動耐力下降、鈉尿肽水平升高和左心房重構密切相關[13]。同時，AF 與左心房纖維化、左心房功能不全和房室環(huán)重構伴進行性二尖瓣和三尖瓣返流引起的左心室舒張功能障礙有關[2-3,28]。AAD 在心力衰竭患者中療效不佳并且不良反應較大。在CABANA（Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillati-on）試驗中，與藥物治療相比，雖然AF 導管消融術沒有顯著降低包括死亡、致殘性卒中、嚴重出血或心臟驟停在內的主要復合終點發(fā)生率，但是其能夠顯著降低死亡率和因心血管事件住院率[29]。維持竇性心律（sinus rhythm，SR）能夠減少合并AF 的HFpEF 患者心血管死亡率及心力衰竭住院風險[12]。研究[12]表明，AF節(jié)律控制組出現左心房逆重構，而AF 心率控制組左心房重構加重，此外AF 節(jié)律控制能顯著改善LVEF、左心室縱向整體應變（global longitudinal strain，GLS）和E/e'。然而，目前缺乏證據支持節(jié)律控制能夠延緩AF 患者或其他高危人群的左心室舒張功能減退及新發(fā)HFpEF。因此，本研究旨在探討在同時患有T2DM、高血壓和AF 的患者中，AF 節(jié)律控制是否比心率控制有更好的臨床療效，發(fā)現節(jié)律控制能夠明顯降低該類患者HFpEF 的發(fā)生風險。

此外，研究[30]表明老齡人群更加容易發(fā)生HFpEF。本研究中Cox 回歸分析提示年齡增加是新發(fā)HFpEF 的獨立危險因素，因此進一步將入選患者按年齡分為≥65 歲和＜65 歲2 組；結果提示≥65 歲患者的新發(fā)HFpEF 風險有增高趨勢，但差異無統計學意義（P=0.053），其可能與樣本量偏少有關。

綜上所述，對于同時患有T2DM、高血壓和AF 的患者，采取強化降壓、標準降糖和AF 節(jié)律控制可能是降低新發(fā)HFpEF 的有效策略。

參·考·文·獻

[1] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC [J]. Eur J Heart Fail, 2016, 18(8): 891-975.

[2] Ul Haq MA, Wong C, Hare DL. Heart failure with preserved ejection fraction: an insight into its prevalence, predictors, and implications of early detection[J]. Rev Cardiovasc Med, 2015, 16(1): 20-27.

[3] Dhingra A, Garg A, Kaur S, et al. Epidemiology of heart failure with preserved ejection fraction[J]. Curr Heart Fail Rep, 2014, 11(4): 354-365.

[4] Elder DH, Singh JS, Levin D, et al. Mean HbA1c and mortality in diabetic individuals with heart failure: a population cohort study[J]. Eur J Heart Fail, 2016, 18(1): 94-102.

[5] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2015, 373(22): 2117-2128.

[6] Castagno D, Baird-Gunning J, Jhund PS, et al. Intensive glycemic control has no impact on the risk of heart failure in type 2 diabetic patients: evidence from a 37 229 patient meta-analysis[J]. Am Heart J, 2011, 162(5): 938-948.e2.

[7] Liu YT. Lai JZ, Zhou LX, et al. Effect of different ranges of systolic blood pressure on left ventricular structure and diastolic function in a Chinese population: a cross-sectional population-based Shunyi study[J]. BMJ Open, 2019, 9(8): e028398.

[8] Solomon SD, Verma A, Desai A, et al. Effect of intensive versus standard blood pressure lowering on diastolic function in patients with uncontrolled hypertension and diastolic dysfunction[J]. Hypertension, 2010, 55(2): 241-248.

[9] Soliman EZ, Byington RP, Bigger JT, et al. Effect of intensive blood pressure lowering on left ventricular hypertrophy in patients with diabetes mellitus: action to control cardiovascular risk in diabetes blood pressure trial[J]. Hypertension, 2015, 66(6): 1123-1129.

[10] Upadhya B, Rocco M, Lewis CE, et al. Effect of intensive blood pressure treatment on heart failure events in the systolic blood pressure reduction intervention trial[J]. Circ Heart Fail, 2017, 10(4): e003613.

[11] Kawano H, Fujiwara A, Kai H, et al. Effects of blood pressure lowering in patients with heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis[J]. Hypertens Res, 2019, 42(4): 504-513.

[12] Machino-Ohtsuka T, Seo Y, Ishizu T, et al. Relationships between maintenance of sinus rhythm and clinical outcomes in patients with heart failure with preserved ejection fraction and atrial fibrillation[J]. J Cardiol, 2019, 74(3): 235-244.

[13] Lam CS, Rienstra M, Tay WT, et al. Atrial fibrillation in heart failure with preserved ejection fraction: association with exercise capacity, left ventricular filling pressures, natriuretic peptides, and left atrial volume[J]. JACC Heart Fail, 2017, 5(2): 92-98.

[14] Gu J, Fan YQ, Bian L, et al. Long-term prescription of beta-blocker delays the progression of heart failure with preserved ejection fraction in patients with hypertension: a retrospective observational cohort study[J]. Eur J Prev Cardiol, 2016, 23(13): 1421-1428.

[15] Gu J, Fan YQ, Han ZH, et al. Association between long-term prescription of aldosterone antagonist and the progression of heart failure with preserved ejection fraction in hypertensive patients[J]. Int J Cardiol, 2016, 220: 56-60.

[16] Gu J, Pan JN, Fan YQ, et al. Prognostic impact of HbA1c variability on longterm outcomes in patients with heart failure and type 2 diabetes mellitus[J]. Cardiovasc Diabetol, 2018, 17(1): 1-11.

[17] Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC, et al. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic[J]. JAMA, 2003, 289(2): 194-202.

[18] Bella JN, Palmieri V, Roman MJ, et al. Mitral ratio of peak early to late diastolic filling velocity as a predictor of mortality in middle-aged and elderly adults: the Strong Heart Study[J]. Circulation, 2002, 105(16): 1928-1933.

[19] Ouzounian M, Lee DS, Liu PP. Diastolic heart failure: mechanisms and controversies[J]. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2008, 5(7): 375-386.

[20] Intengan HD, Schiffrin EL. Structure and mechanical properties of resistance arteries in hypertension: role of adhesion molecules and extracellular matrix determinants[J]. Hypertension, 2000, 36(3): 312-318.

[21] Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB, et al. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged ≥75 years: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2016, 315(24): 2673-2682.

[22] Brouwer TF, Vehmeijer JT, Kalkman DN, et al. Intensive blood pressure lowering in patients with and patients without type 2 diabetes: a pooled analysis from two randomized trials[J]. Diabetes Care, 2018, 41(6): 1142-1148.

[23] Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2545-2559.

[24] Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM, et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes:retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study[J]. BMJ, 2010, 340: b4909.

[25] Tsujimoto T, Yamamoto-Honda R, Kajio H, et al. Vital signs, QT prolongation, and newly diagnosed cardiovascular disease during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2014, 37(1): 217-225.

[26] Beddhu S, Chertow GM, Greene T, et al. Effects of intensive systolic blood pressure lowering on cardiovascular events and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus on standard glycemic control and in those without diabetes mellitus: reconciling results from ACCORD BP and SPRINT[J]. J Am Heart Assoc, 2018, 7(18): e009326.

[27] Tsujimoto T, Kajio H. Benefits of intensive blood pressure treatment in patients with type 2 diabetes mellitus receiving standard but not intensive glycemic control[J]. Hypertension, 2018, 72(2): 323-330.

[28] Sartipy U, Dahlstr?m U, Fu M, et al. Atrial fibrillation in heart failure with preserved, mid-range, and reduced ejection fraction[J]. JACC: Heart Fail, 2017, 5(8): 565-574.

[29] Packer DL, Mark DB, Robb RA, et al. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug therapy on mortality, stroke, bleeding, and cardiac arrest among patients with atrial fibrillation: the CABANA randomized clinical trial[J]. JAMA, 2019, 321(13): 1261-1274.

[30] Ho JE, Enserro D, Brouwers FP, et al. Predicting heart failure with preserved and reduced ejection fraction: the international collaboration on heart failure subtypes[J]. Circ Heart Fail, 2016, 9(6). DOI:10.1161/circheartfailure.115.003116.