宋兆芮，宋燕青，陶娌娜，李艷嬌（吉林大學第一醫(yī)院藥學部，吉林 長春 130021）

肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）是一種致殘率和病死率很高的疾病，被稱為心血管系統(tǒng)的癌癥[1]。PAH的靶向治療藥物主要包括作用于前列環(huán)素、一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素三條經(jīng)典途徑中不同靶點的靶向藥物[2]。波生坦作為第一個研發(fā)并用于臨床的內(nèi)皮素受體拮抗劑，已廣泛用于治療PAH，其為非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，主要作用于內(nèi)皮素A受體（ETA）和B受體（ETB），不可逆地阻斷人內(nèi)皮素-1（ET-1）與ETA和ETB的結(jié)合，從而擴張肺血管，降低肺動脈阻力[3]。該藥于2001年在美國和加拿大被批準上市，于2007年在中國上市。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，波生坦相關(guān)ADR也越來越引起重視，本研究以收集與分析波生坦國內(nèi)外ADR個案報道為基礎(chǔ)，探討波生坦相關(guān)ADR發(fā)生的規(guī)律和特點，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

以“波生坦”、“不良反應(yīng)”、“致”等為中文檢索詞，以“bosentan”、“tracleer”、“adverse reaction”、“induced”、“associated”、“case report”等為英文檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、Springer Link、Wiley Online Library、EmBase、Scopus、CNKI、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫等，檢索時間自建庫至2020年1月，收集并逐篇查閱所有國內(nèi)外關(guān)于波生坦ADR的個案報道。文獻納入標準：（1）文獻類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床病例報告。（2）明確ADR的發(fā)生與波生坦相關(guān)。（3）波生坦使用情況、ADR臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸等資料相對完整。文獻排除標準：（1）綜述和重復(fù)發(fā)表的文獻。（2）無法明確ADR與波生坦相關(guān)性的文獻。（3）臨床資料不全的文獻。由兩位作者按照納入與排除標準進行文獻初步篩選，再由小組討論決定納入的文獻。

采用回顧性分析的方法，對納入文獻的有效信息進行提取，包括患者性別、年齡、臨床診斷、用藥劑量、ADR出現(xiàn)時間、癥狀、處理與轉(zhuǎn)歸等，應(yīng)用Excel軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻情況

根據(jù)文獻納入、排除標準，共收集到文獻21篇，納入患者共計24例。其中中文文獻5篇（5例），英文文獻16篇（19例）。病例來源國家分別為中國5例[4-8]、日本4例[9-11]、意大利4例[12-13]、法國2例[14-15]、西班牙2例[16-17]、澳大利亞1例[18]、巴西1例[19]、德國1例[20]、加拿大1例[21]、瑞典1例[22]、瑞士1例[23]、土耳其1例[24]。文獻發(fā)表時間范圍為2004 - 2018年。

2.2 患者基本情況

24例患者中，男性3例（12.5%），女性21例（87.5%）；除1例為1歲外，其他均為成人，最小年齡23歲，最大年齡79歲。詳見表1。

表1 成人患者性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of the adult patients

2.3 用藥原因與劑量

24例患者中，診斷為PAH 22例，診斷為慢性血栓栓塞性肺高血壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）2例[4,21]；給予說明書推薦的標準給藥方案（62.5 mg，bid，4周后增至維持劑量125 mg，bid）8例[12,13,15,19,21,23]，使用初始劑量不足4周后增至維持劑量2例[10-11]，除1例用藥劑量不詳外，其余患者根據(jù)個體情況分別給予不同的劑量。ADR的發(fā)生與合并用藥相關(guān)9例，分別合用了甲氨蝶呤3例[13,18]、克拉霉素2例[12]、華法林2例[4-5]、環(huán)孢素A 1例[20]、特拉普韋1例[14]。波生坦具體用法用量見表2。

表2 波生坦用法用量Tab 2 The usage and dosage of bosentan

2.4 ADR關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果

參照相關(guān)判定標準，對24例ADR與波生坦相關(guān)性進行評價，關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“肯定”3例，“很可能”13例，“可能”8例。

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

ADR累及系統(tǒng)/器官主要包括肝膽系統(tǒng)、皮膚及其附件、血液系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)。詳見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.6 ADR發(fā)生時間、處理及轉(zhuǎn)歸

ADR發(fā)生時間最短為用藥后3 d[4-5]，最長為用藥后8年左右[14]。其中ADR發(fā)生于1個月內(nèi)8例（33.33%）、1 ～ 3個月9例（37.50%）、1年以上7例（29.17%）。

患者發(fā)生ADR后最終停藥22例，劑量減半1例[9]，維持原劑量使用1例[24]。停藥后加用糖皮質(zhì)激素4例[11,16,19,22]，好轉(zhuǎn)后換藥4例[5,6,14,22]。停藥后患者于癥狀改善后再次使用波生坦5例[9,11,12,16,21]，其中耐受性良好2例，另3例[11,16,21]由于ADR復(fù)發(fā)而再次停用波生坦。ADR預(yù)后情況較好，除1例[10]患者發(fā)生嚴重肝損害，最終死于多器官衰竭外，其余23例患者ADR均好轉(zhuǎn)。詳見表4。

表4 采取措施及ADR轉(zhuǎn)歸Tab 4 The measures taken and outcomes of ADR

3 討論

波生坦作為首個口服內(nèi)皮素受體拮抗劑，主要適用于WHO功能分級Ⅱ～Ⅳ級的PAH（WHO第1組）的患者，包括WHO功能分級Ⅱ～Ⅳ級的特發(fā)性或遺傳性PAH、與結(jié)締組織病相關(guān)的PAH及與左向右分流先天性心臟病相關(guān)的PAH患者。在歐洲也被批準用于預(yù)防系統(tǒng)硬化癥的手指潰瘍[9]。在歐美國家波生坦還用于治療兒童PAH，我國研究也證實波生坦治療中國兒童先天性心臟病相關(guān)PAH安全、有效。納入本研究的24例患者中，兒童PAH 1例，成人PAH 21例，成人CTEPH 2例。其中，CTEPH為肺高血壓分類中的其他類而非PAH，故屬于超適應(yīng)證用藥。

波生坦推薦用量為成人62.5 ～ 125.0 mg，bid；兒童2 mg·kg-1·d-1，分2次口服。本研究結(jié)果顯示，3例成人患者起始劑量為62.5 mg·d-1，劑量偏低；1例兒童患者3 mg·kg-1·d-1，劑量偏高；其余20例患者用量均在推薦劑量范圍內(nèi)。這說明波生坦ADR的發(fā)生與給藥劑量相關(guān)性不大，即使在正常用法用量或更低劑量使用中仍需警惕ADR的發(fā)生。ADR多發(fā)生于3個月內(nèi)（17例，70.83%），因此在波生坦治療初期應(yīng)嚴密監(jiān)測患者ADR的發(fā)生情況，7例ADR發(fā)生于1年以上，提示我們同時需要警惕長期維持治療患者藥物蓄積的風險。

波生坦耐受性較好，常見的不良反應(yīng)為頭痛、潮紅、下肢水腫、貧血和肝功能異常，以輕度肝損傷較常見。肝功能異常為波生坦公認的不良反應(yīng)，其發(fā)生率約為10%[22]，主要機制為其可抑制膽汁酸鹽輸出泵，進而抑制膽汁酸鹽由肝細胞泵出到膽汁中而引起藥物性肝損傷[8]。在歐洲上市后的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，肝功能異常主要發(fā)生在波生坦治療的前6個月，治療1年以后較少發(fā)生[25]。筆者收集到的ADR中以肝相關(guān)損害居多（11例，45.83%），其中，發(fā)生于服藥后3個月內(nèi)6例，發(fā)生于1年以上5例。因此，建議在使用波生坦初期應(yīng)嚴密監(jiān)測患者肝功能，并且在整個治療過程中每月復(fù)查一次肝功能。如出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，待肝功能恢復(fù)正常后，可使用對肝功能影響較小的內(nèi)皮素受體拮抗劑。另外，1篇報道顯示熊去氧膽酸能有效預(yù)防波生坦引起的肝毒性，機制可能為其可誘導CYP3A的表達增加，可在波生坦單藥治療出現(xiàn)肝損傷時聯(lián)合使用[9]，今后還需要進一步的研究來驗證其有效性。本研究中，1例艾森曼格綜合征患者發(fā)生胃腸道出血，此類患者較易發(fā)生咯血，且患者合并有十二指腸潰瘍，無法明確出血原因。波生坦引起白細胞減少較為罕見，相關(guān)機制尚無研究報道[6]。1例患有混合結(jié)締組織病患者在服用波生坦治療手指潰瘍1個月后潰瘍?nèi)赃M展，服用近2個月時發(fā)生嚴重肝損害而停藥，10 d后死于多器官衰竭，其原因可能與該患者的遺傳易感性有關(guān)，同時也提示我們，波生坦可能會引起嚴重的肝損害，在沒有獲得臨床療效時應(yīng)考慮是否該及時停藥。

波生坦通過CYP3A4和CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物隨膽汁排泄，它不僅是CYP3A4和CYP2C9的底物，也是其溫和的誘導劑，這可能是波生坦容易與其他藥物發(fā)生相互作用的主要原因。病例中有9例ADR可能與藥物相互作用有關(guān)，合用藥物有甲氨蝶呤、克拉霉素、華法林、環(huán)孢素A以及特拉普韋，其中克拉霉素、華法林、環(huán)孢素A、特拉普韋均通過CYP3A4代謝，合用導致這些藥物血藥濃度降低，同時可能增加了波生坦的濃度。特拉普韋又是p-糖蛋白的底物和抑制劑，其相互作用也可能與特拉普韋對波生坦的外排轉(zhuǎn)運蛋白的抑制作用相關(guān)[14]。甲氨蝶呤在體內(nèi)約有50%與血清蛋白可逆的結(jié)合并容易被置換出來，波生坦能與血漿蛋白（＞ 98%）主要是白蛋白高度結(jié)合，可能對甲氨蝶呤產(chǎn)生置換作用，從而增加甲氨蝶呤腎臟排泄，并減少其由肝代謝產(chǎn)生活性成分。目前尚不清楚甲氨蝶呤是否影響CYP同工酶活性。因此，與波生坦合并用藥時，建議盡量選擇不經(jīng)CYP3A4和CYP2C9代謝的藥物，或者加強合用時相關(guān)指標的監(jiān)測，避免相互作用的發(fā)生。

綜上所述，波生坦在臨床使用中存在多種用藥風險，臨床醫(yī)生應(yīng)加強對其ADR的認識，同時應(yīng)加強對其安全性的監(jiān)測，定期為患者檢測肝功能，尤其應(yīng)關(guān)注其合并用藥時可能存在的藥物相互作用，警惕ADR的發(fā)生。