唐彩娥，孔健健，脫鳴富，楊 鯤，沈亞兵

(甘肅醫(yī)學院附屬醫(yī)院臨床藥學室，甘肅 平?jīng)?744000)

隨著對嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)所致新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的不斷研究，對防疫各環(huán)節(jié)暴露出的新問題和臨床治療過程中經(jīng)驗的積累，從2020年2月2日至3月5日，國家衛(wèi)生健康委辦公廳聯(lián)合國家中醫(yī)藥管理局已先后發(fā)布了7版試行的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，其中對抗病毒治療用藥的推薦也是不斷更新。利巴韋林注射液、洛匹那韋利托那韋片及重組人干擾素α2b注射液均為《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[1]中推薦的抗病毒藥。由于COVID-19患者病情發(fā)展迅速，且目前尚無特效抗病毒藥，臨床實踐中聯(lián)合應用多種抗病毒藥的治療方案較普遍，增加了藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)的發(fā)生風險。本研究對甘肅醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的7例COVID-19患者予以利巴韋林注射液、洛匹那韋利托那韋片及重組人干擾素注射液聯(lián)合應用所致ADR的臨床特征進行歸納和總結，以期為醫(yī)療機構合理選用抗病毒藥、確?；颊哂盟幇踩峁﹨⒖?。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2020年2月甘肅醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的7例聯(lián)合應用多種抗病毒藥發(fā)生ADR的COVID-19確診患者(經(jīng)實時熒光逆轉錄-聚合酶鏈式反應檢測，結果顯示，SARS-CoV-2核酸陽性)的臨床資料；其中，男性3例，女性4例；重型2例，普通型5例；年齡23～54歲；1例患有基礎病(高血壓病)。

1.2 治療藥物

7例患者均使用了以下3種抗病毒藥：利巴韋林注射液(石藥銀湖制藥有限公司，批準文號為國藥準字H19999426，批號為01910151，規(guī)格為1 ml∶100 mg)；洛匹那韋利托那韋片(艾伯維醫(yī)藥貿(mào)易有限公司，批準文號為國藥準字H20170213，批號為1109687，規(guī)格為200 mg∶50 mg)；重組人干擾素α2b注射液(北京凱因科技股份有限公司，批準文號為國藥準字S20030032，批號為20190638，規(guī)格為50 μg)。

2 結果

2.1 ADR的類型、臨床表現(xiàn)及涉及藥品

7例患者的ADR均包括消化系統(tǒng)反應，其中膽紅素升高6例(發(fā)生率為85.7%)，腹瀉5例(發(fā)生率為71.4%)，食欲減退4例(發(fā)生率為57.1%)，輕度肝損害(1例，發(fā)生率為14.3%)；1例患者還發(fā)生了神經(jīng)系統(tǒng)反應，主要表現(xiàn)為頭暈，見表1。

表1 ADR的臨床表現(xiàn)及涉及藥品

7例患者分別于2020年2月7—9日確診，其中6例屬于聚集型感染。入院后，主管醫(yī)師根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》的推薦，均給予患者利巴韋林注射液(0.5 g，靜脈滴注，除病例1為重型患者每8 h給藥1次之外，其余6例患者每12 h給藥1次)聯(lián)合重組人干擾素α2b注射液(50 μg，霧化吸入，1日2次)抗病毒治療，同時積極進行各項對癥治療。6例患者出現(xiàn)膽紅素升高，1例(病例4)發(fā)生于用藥2 d后，2例(病例1、7)發(fā)生于用藥3 d后，2例(病例2、3)發(fā)生于用藥4 d后，1例(病例5)發(fā)生于用藥5 d后；僅1例患者(病例1)用藥3 d后出現(xiàn)輕度肝功能異常；4例患者(病例1、2、3和4)的食欲減退分別于用藥2、3 d后出現(xiàn)。

因2例重型患者癥狀持續(xù)加重和5例普通型有進展為重型的可能，分別在第3日和第4日聯(lián)合應用洛匹那韋利托那韋片(2粒，口服，1日2次)。其中，5例患者(病例1、2、3、5和6)均于聯(lián)合用藥2 d后出現(xiàn)腹瀉；2例患者(病例4、7)無相關癥狀；僅1例患者(病例1)聯(lián)合用藥3 d后出現(xiàn)頭暈和惡心。

第5日，臨床藥師在參與首次會診時對過度聯(lián)合應用抗病毒藥提出異議[2]，并提示密切關注消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)的不良反應并適時停藥；之后，臨床藥師全程參與治療方案的制定、療效評估和ADR監(jiān)測。第6—7日，隨著腹瀉癥狀的出現(xiàn)、食欲減退的加重和部分患者膽紅素升高，停用洛匹那韋利托那韋片和利巴韋林注射液。

2.2 ADR的干預措施

膽紅素升高的6例患者均未采取特別干預措施，停用利巴韋林注射液2～7 d后癥狀均恢復正常；4例腹瀉患者中，1例癥狀較輕，未采取干預措施，腹瀉1 d后自愈，另3例分別給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊(420 mg，口服，1日2次)[3-4]1～3 d后癥狀消退；4例食欲減退患者中，1例伴有惡心者給予荊花胃康膠丸(2粒，口服，1日3次)[5-6]，其余3例均未特別干預，隨著后期停用抗病毒藥均自愈。

3 討論

7例COVID-19患者先后聯(lián)合應用3種抗病毒藥后均發(fā)生了不同程度的ADR，經(jīng)臨床藥師及時干預、適時停藥并部分給予治療藥物后均痊愈，癥狀相對較輕。因此，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出“不建議同時應用3種及以上抗病毒藥，出現(xiàn)不可耐受的毒副作用時應停止使用相關藥物”是非常及時和必要的。此外，重組人干擾素α2b注射液霧化給藥(應避免使用超聲霧化)，全身吸收與蓄積少，相對不良反應較輕[7]。因此，上述ADR與利巴韋林注射液[8-10]和洛匹那韋利托那韋片[11-13]的相關性更大；同時，也不排除其ADR疊加的可能。此外，綜合SARS-CoV-2載體在體內(nèi)的峰值時間(約10 d)及其他臨床報道[14-15]，把重組人干擾素α2b注射液的給藥時間控制在起病10 d內(nèi)，獲益較為明顯。

由于COVID-19的特殊性，主管醫(yī)師基本都執(zhí)行輪班制，對于用藥療效評估和監(jiān)測ADR等方面的及時性、連續(xù)性和準確性會存在一定缺陷，因此，如果條件允許，臨床藥師非常有必要全程參與指導合理用藥。既往動物實驗結果顯示，血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)和血管緊張素Ⅱ2型受體可保護小鼠免受酸吸入或膿毒癥引起的急性呼吸窘迫綜合征[16]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的其他組成部分，包括血管緊張素轉換酶、血管緊張素Ⅱ和血管緊張素Ⅱ1a受體，會加重疾病的進展，導致肺水腫和損害肺功能。高血壓病患者本身就有ACE2表達量降低，如果受到SARS-CoV-2感染，則可能引發(fā)更為嚴重的肺衰竭。因此，對于合并高血壓病的重型患者(病例2)，臨床藥師提示主管醫(yī)師不選用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，建議使用硝苯地平緩釋片[17]。主管醫(yī)師采納建議后，該患者血壓控制良好。同時，因該患者繼發(fā)細菌感染，臨床藥師提示：洛匹那韋利托那韋片為肝藥酶CYP3A抑制劑，與阿奇霉素或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合應用會有加重心律失常的風險。醫(yī)師也采納了該建議。7例患者分別停用上述3種抗病毒藥后，中醫(yī)師參與后期治療，經(jīng)中藥湯劑的調(diào)理，患者病情恢復良好，分別于2020年2月21日至3月4日康復出院，平均住院時間為15 d。

目前，COVID-19疫情還處在不斷變化的階段，抗SARS-CoV-2用藥依然在臨床研究期間，合理選用抗病毒藥仍在不斷探索之中。因此，建議各醫(yī)療機構的臨床藥師和醫(yī)師應更多關注和總結合理用藥的相關內(nèi)容，為國家修訂《新型冠狀病毒肺炎診療方案》提供有力依據(jù)，不斷提高治愈率和降低病死率。