苗愛亮，王凌玲，余年，王迎新，葛劍青

近些年來(lái)自身免疫性腦炎(AE)越來(lái)越被廣大神經(jīng)科醫(yī)師所熟知。AE臨床上分為神經(jīng)元膜抗體陽(yáng)性和神經(jīng)元內(nèi)(核內(nèi)或胞漿內(nèi))抗原抗體陽(yáng)性兩種類型，其中神經(jīng)元膜抗體陽(yáng)性更為常見?？股窠?jīng)元內(nèi)抗體一般也稱為副瘤性抗體。副瘤性邊緣性腦炎其自身抗體針對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，常引起不可逆的神經(jīng)元損害[1-3]。由于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗體陽(yáng)性的AE較少，因此其臨床表現(xiàn)尤其是臨床-電-影像學(xué)特點(diǎn)尚未引起臨床重視，臨床上容易出現(xiàn)漏診及誤診。國(guó)內(nèi)及國(guó)際上關(guān)于抗神經(jīng)元內(nèi)抗體中的抗谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體陽(yáng)性AE[4]的報(bào)道尤其是EEG演變、影像學(xué)及其預(yù)后間關(guān)系的研究非常少，本文對(duì)我院2015年5月至2020年5月期間診治的5例GAD抗體腦炎的臨床特征、視頻EEG(VEEG)及影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行梳理和分析，以期為掌握臨床-電-影像學(xué)特點(diǎn)以及與臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 見表1。收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院2015年5月至2020年5月期間明確診斷的5例抗GAD65抗體陽(yáng)性AE患者的臨床資料?；颊呔?017版中國(guó)AE診治專家共識(shí)[5]中AE的診斷標(biāo)準(zhǔn),且患者血中抗GAD65抗體陽(yáng)性和/或CSF中抗GAD65抗體陽(yáng)性。其中，女4例，男1例；發(fā)病年齡分別為例1患者44歲，例2患者26歲，例3患者27歲，例4患者17歲，例5患者70歲，平均36.8歲。

1.2 臨床表現(xiàn) 見表1。5例患者均以急性或亞急性起病, 其中例1和例2以新發(fā)性難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(NORSE)起病, 均為全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作。例3和例4以癲癇頻發(fā)起病，隨后出現(xiàn)記憶力減退。4例發(fā)病前期均存在上呼吸道感染或可疑上呼吸道感染癥狀。例5主要表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍、幻覺。例2恢復(fù)期出現(xiàn)類似Guillain-Barré綜合征樣周圍神經(jīng)損害, 表現(xiàn)為雙側(cè)下肢無(wú)力, 腳踝活動(dòng)度較差, 左側(cè)腳踝完全無(wú)法活動(dòng), 四肢腱反射及雙側(cè)Babinski征陰性, 痛覺過敏；EMG示F波消失, H反射延遲,雙側(cè)脛神經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢,近端潛伏期延長(zhǎng),波幅正常,運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位(MUAP)降低,提示為雙下肢周圍神經(jīng)性損害；2020年5月6日入院復(fù)查雙下肢肌力基本恢復(fù)。例3出現(xiàn)皮質(zhì)下肌陣攣，左上肢肱三頭肌顯著。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 5 例患者病程中CSF 常規(guī)檢測(cè)均為無(wú)色、透明,潘氏試驗(yàn)(-), 有核細(xì)胞正常。例1 CSF蛋白0.49 g/L,例5 CSF蛋白0.53 g/L，其余3例CSF蛋白正常。5例患者CSF糖、氯化物正常。例1、例2和例4發(fā)病初期神經(jīng)元抗體檢測(cè)為陰性, 分別于發(fā)病43 d、79 d、24個(gè)月CSF和/或血清檢測(cè)到GAD 65抗體陽(yáng)性。例3起病24個(gè)月時(shí)(初次)檢測(cè)血清中GAD65抗體陽(yáng)性。例5起病8 d時(shí)檢測(cè)血清中GAD65抗體陽(yáng)性。例3甲狀腺球蛋白抗體317.8 IU/ml(參考值<115.0 IU/ml), 甲狀腺過氧化物酶抗體119.0 IU/ml (參考值<34.0 IU/ml)。5例患者外周血中血糖、電解質(zhì)、肝腎功能等生化指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、自身抗體全套(抗核抗體、抗DNA抗體、抗核內(nèi)可溶性抗原抗體、抗Sm抗體、抗核糖核蛋白體抗體、抗SSA/Ro抗體、抗SSB/La抗體及抗Sc-l 70抗體)、TORCH 組合、傳染病組合(梅毒、HIV、乙肝、丙肝)等均未見有異常。

1.4 影像學(xué)檢查 見表1。例1發(fā)病初期頭顱MRI(2016-2-24)示雙側(cè)額頂顳葉、島葉及雙側(cè)海馬區(qū)多發(fā)異常信號(hào)；恢復(fù)期復(fù)查MRI(2016-4-4)示顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào), 兩側(cè)顳島葉為主, 雙側(cè)海馬萎縮；再次復(fù)查頭顱MRI(2016-6-23)示雙側(cè)半球皮質(zhì)、兩側(cè)半卵圓中心、放射冠異常信號(hào)，輕度腦萎縮，雙側(cè)海馬萎縮。例2發(fā)病初期頭顱MRI(2017-7-15)示雙內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)稍腫脹；癥狀高峰期復(fù)查MRI(2017-7-25, 2017-8-7)示病灶由雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉向后進(jìn)展為雙側(cè)額、顳、枕、頂異常信號(hào)；再次復(fù)查頭顱MRI平掃+增強(qiáng)(2017-9-18)示雙額、顳葉異常信號(hào), 側(cè)腦室擴(kuò)大，較前好轉(zhuǎn)。例3發(fā)病初期頭顱MRI(2020-5-16)示右側(cè)島葉點(diǎn)狀異常信號(hào), 雙側(cè)海馬、屏狀核異常信號(hào)；復(fù)查海馬MRI平掃(2015-7-16)示雙側(cè)海馬、屏狀核異常信號(hào)，波譜分析示雙側(cè)海馬波譜符合海馬硬化改變；再次復(fù)查頭顱MRI(2017-10-27)示雙側(cè)海馬硬化可能；復(fù)查頭顱MRI示(2018-10-25， 2019-9-24)雙側(cè)海馬輕度萎縮。例4發(fā)病初期頭顱MRI(2018-11-25)示右海馬及兩側(cè)島葉皮質(zhì)下異常信號(hào)，動(dòng)脈自旋標(biāo)記示右海馬呈高灌注改變；復(fù)查頭顱MRI(2020-5-2)示雙側(cè)海馬輕度萎縮。例5發(fā)病初期頭顱MRI(2019-5-6)示右頂枕葉交界區(qū)信號(hào)異。

1.5 電生理檢查 見表1。例1患者起病后20 d昏迷時(shí)EEG背景活動(dòng)示重度異常，且右側(cè)枕后顳可見尖波周期性出現(xiàn)；起病4個(gè)月后，患者睡眠中轉(zhuǎn)醒，坐起，四處張望，發(fā)作后無(wú)法回憶，同步EEG示睡眠期左枕后顳起源15 Hz低幅快波，波幅漸高、頻率漸慢，逐漸演變?yōu)榧獠ā⒓饴?，持續(xù)3 min左右，考慮局灶性發(fā)作伴意識(shí)障礙；起病18個(gè)月后，睡眠期EEG示雙側(cè)前中顳非同步尖波。例2患者起病10 d昏迷時(shí)EEG示背景活動(dòng)重度異常，右側(cè)額區(qū)見尖波、尖慢波；起病3年，EEG示全導(dǎo)5～7 Hz中幅不規(guī)則慢波增多。例3患者起病20 d時(shí)于監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)驚恐、害怕，同期EEG示右側(cè)顳頂枕區(qū)起始棘慢波節(jié)律，持續(xù)20 s，考慮局灶性發(fā)作伴有意識(shí)保留；起病3年，清醒期臨床下發(fā)作：起源于左顳θ節(jié)律，波幅漸高、頻率漸慢，逐漸演變?yōu)榧饴?，持續(xù)30 s；起病4年，睡眠期臨床下發(fā)作：起源于右側(cè)中后顳15～20 Hz快波，頻率漸慢、波幅漸高，演變?yōu)榧獠ü?jié)律，持續(xù)35 s；起病4年，患者出現(xiàn)左上肢頻繁抽動(dòng)，同步EEG示右側(cè)額、中央未見與肢體抽動(dòng)相關(guān)癲癇樣活動(dòng)，EMG示左上肢肱三頭肌肌電。例4患者起病2個(gè)月，全導(dǎo)2.5～5 Hz中幅不規(guī)則慢波增多；起病20個(gè)月，于睡眠中出現(xiàn)睜眼表情茫然，好轉(zhuǎn)后無(wú)法回憶，同步EEG右顳起始θ節(jié)律，波幅漸高，逐漸演變?yōu)榧獠ā⒓饴ü?jié)律，并波及全導(dǎo)，持續(xù)30 s，考慮為局灶性發(fā)作伴知覺障礙。例5患者EEG背景活動(dòng)，調(diào)節(jié)、調(diào)幅欠佳。

表1 5例抗GAD65抗體陽(yáng)性的AE患者的臨床資料患者性別年齡(歲)前驅(qū)癥狀入院時(shí)間(病程)起病癥狀進(jìn)展癥狀抗體檢測(cè)次數(shù)抗體出現(xiàn)的時(shí)間(距起病)例1女44感冒發(fā)熱2016-2-23(14 d)NORSE意識(shí)障礙、 近記憶力減退1次43 d例2女26感冒咳嗽2017-7-13(10 d)NORSE意識(shí)障礙、周圍神經(jīng)損害3次79 d例3女27淋雨熬夜2017-5-16(60 d)癲癇頻發(fā)認(rèn)知障礙、錐體外系癥狀1次24個(gè)月例4女17感冒發(fā)熱2018-11-21(55 d)癲癇頻發(fā)記憶力減退2次20個(gè)月例5男70無(wú)2019-5-5(3 d)反應(yīng)遲鈍幻覺1次8 d患者病灶位置VEEG (1)VEEG(2)VEEG (3)VEEG (4)治療預(yù)后例1兩側(cè)顳島葉、海馬起病20 d背景:重度異常右枕、頂區(qū)周期性尖波起病4個(gè)月背景:輕度異常;睡眠期發(fā)作起源:左枕后顳起病18個(gè)月背景:輕度異常睡眠期:雙側(cè)前中顳非同步尖波糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、奧卡西平、妥泰、左乙拉西坦、氯硝西泮顳葉癲癇;記憶力減退例2雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉(靠近大腦鐮)起始,隨后向后擴(kuò)展至雙側(cè)大腦皮質(zhì)起病10 d背景:重度異常右側(cè)額區(qū)尖波、尖慢波起病2個(gè)月背景:輕度異常雙側(cè)額區(qū)尖波起病2年背景:輕度異常雙側(cè)顳區(qū)θ節(jié)律起病3年背景:輕度異常糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白(2個(gè)療程)、奧卡西平(已停藥)無(wú)癲癇發(fā)作;雙下肢無(wú)力恢復(fù)例3右側(cè)島葉;雙側(cè)海馬起病20 d背景:輕度異常發(fā)作間期:右枕后顳尖慢波清醒期發(fā)作起源于右頂枕顳區(qū)起病2年背景:中度異常清醒期右側(cè)前中顳尖慢波起病3年背景:中度異常清醒及睡眠期:雙側(cè)顳區(qū)非同步尖波、尖慢波,左側(cè)著清醒及睡眠期頻見臨床下發(fā)作:起源于左顳起病4年背景:中度異常清醒及睡眠期雙側(cè)顳區(qū)非同步尖波、尖慢波;睡眠期臨床下發(fā)作:起源于右顳;皮質(zhì)下肌震攣丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素、卡馬西平顳葉癲癇;記憶力減退;皮質(zhì)下肌震攣例4右海馬、雙側(cè)島葉起病2個(gè)月背景:中度異常起病20個(gè)月背景:中度異常清醒及睡眠期:頻見起源右顳局灶性發(fā)作伴意識(shí)障礙和臨床下發(fā)作 丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素、奧卡西平顳葉癲癇;記憶力減退例5右頂枕葉交界區(qū)(靠近靠近大腦中線)起病12 d背景:輕度異常丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素恢復(fù)

1.6 治療及轉(zhuǎn)歸 見表1。5例患者均主要進(jìn)行了免疫調(diào)節(jié)治療,包括甲潑尼龍沖擊治療和(或)靜脈注射丙種球蛋白, 4例由于前驅(qū)感染癥狀的存在,故同時(shí)使用了抗病毒治療,主要治療同時(shí)進(jìn)行。例2首次丙種球蛋白治療后癥狀恢復(fù)較差,間隔5周再次使用一療程。經(jīng)過1～4年回訪，例1遺留雙側(cè)顳葉癲癇、記憶力下降，癲癇發(fā)作基本控制。例3遺留雙側(cè)顳葉癲癇發(fā)作，并且出現(xiàn)左上肢皮質(zhì)下肌陣攣。例4出現(xiàn)右側(cè)顳葉癲癇。例2恢復(fù)期出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，2020年5月6日入院復(fù)查時(shí)雙下肢肌力基本恢復(fù)。例5基本恢復(fù)正常。

2 討 論

GAD為CNS合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的關(guān)鍵限速酶[6]。GAD包括GAD65和GAD67兩種亞型,GAD65存在于GABA能神經(jīng)元的軸突末梢，與囊泡結(jié)合，促使神經(jīng)末梢快速合成與釋放 GABA，參與突觸間的神經(jīng)傳遞；GAD67則存在于GABA能神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中，促使細(xì)胞持續(xù)合成GABA，有調(diào)節(jié)突觸形成的作用[2]。而GAD65抗體可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的合成不足，進(jìn)而可能出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)。抗GAD65抗體相關(guān)腦炎臨床可表現(xiàn)為癲癇、精神行為異常、認(rèn)知障礙[7-9]。目前對(duì)GAD抗體所致AE的研究報(bào)道較少,尤其EEG演變、影像學(xué)及其與預(yù)后之間的關(guān)系認(rèn)識(shí)尚不足。本研究對(duì)抗GAD65陽(yáng)性AE的臨床癥狀及頭顱影像學(xué)、EEG、治療及預(yù)后等進(jìn)行了探討。

本研究中5例患者，例1和例2出現(xiàn)NORSE，例3和例4出現(xiàn)癲癇頻發(fā)。Gaspard等[10]對(duì)130例NORSE患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)67例(52%)病因不明，而不明原因患者中最常見的病因自身免疫性19%(9例為N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體陽(yáng)性)，副腫瘤性為18%(3例為抗GAD65抗體陽(yáng)性)；62%預(yù)后較差，22%死亡。37%的癲癇發(fā)作長(zhǎng)期活躍，需要長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物。例3起病2年時(shí)檢測(cè)抗GAD65抗體陽(yáng)性，給予糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及抗癲癇藥物治療。起病3年癲癇再發(fā)，行VEEG監(jiān)測(cè)時(shí)可見清醒及睡眠期頻繁的起源于左顳臨床下發(fā)作。例4以癲癇頻發(fā)入院，初次抗體檢測(cè)陰性。頭顱MRI示右海馬及兩側(cè)島葉皮質(zhì)下異常信號(hào)，動(dòng)脈自旋標(biāo)記示右海馬呈高灌注改變；VEEG示全導(dǎo)2.5～5 Hz中幅不規(guī)則慢波增多?？紤]抗體陰性AE，給予糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白治療，好轉(zhuǎn)后出院，出院后一直未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。18個(gè)月后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，再次行VEEG示清醒及睡眠期頻見起源右顳局灶性發(fā)作和臨床下發(fā)作，考慮存在免疫因素，再次行相關(guān)抗體檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清GAD65抗體陽(yáng)性，滴度1∶10。臨床中對(duì)于癲癇首次發(fā)作，且短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)癲癇頻發(fā)或出現(xiàn)NORSE，尤其VEEG監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)頻發(fā)的顳葉起源的局灶性發(fā)作和/或臨床下發(fā)作，需進(jìn)行免疫性因素的檢查。

本研究中，女性4例，男性1例。女性患者EEG背景明顯差于男性，提示女性患者大腦損傷重于男性。例1起病20 d時(shí)局灶性異常位于右枕、頂區(qū)，且尖波以周期性方式出現(xiàn)，起病4個(gè)月局灶性發(fā)作起源于左枕后顳，起病18個(gè)月后睡眠期雙側(cè)前中顳非同步尖波。例1局灶性異常由開始的右枕、頂區(qū)演變?yōu)樽笳砗箫D，最后變?yōu)殡p側(cè)前中顳。例3起病20 d局灶性發(fā)作起源于右頂枕后顳，起病2年清醒期見右側(cè)前中顳尖慢波，起病3年清醒及睡眠期雙側(cè)顳區(qū)非同步尖波、尖慢波，左側(cè)著，起病4年清醒及睡眠期雙側(cè)顳區(qū)非同步尖波、尖慢波。例3局灶性異常由右頂枕后顳，演變?yōu)橛仪爸酗D，最后變?yōu)殡p側(cè)顳區(qū)。例4起病2個(gè)月背景活動(dòng)中度異常，起病20個(gè)月清醒及睡眠期頻見起源右顳局灶性發(fā)作和臨床下發(fā)作。例4發(fā)病初期無(wú)局灶性異常，但在起病20個(gè)月時(shí)出現(xiàn)局灶性異常。例1、例3和例4局灶性異常腦電活動(dòng)存在明顯多變的特點(diǎn)，可以把EEG中這種局灶性異常的多變性稱之為腦電不穩(wěn)定性?？赡芘c病灶相對(duì)廣泛、皮質(zhì)損害嚴(yán)重及異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，GAD抗體陽(yáng)性的癲癇是一種慢性疾病，即使給予免疫治療或手術(shù)治療，也很難獲得很好的療效[11]。這種不穩(wěn)定性局灶性異常或許是GAD抗體相關(guān)癲癇難治的原因之一。

本研究5例患者的病灶可以分為兩類。第一類：例1、例3和例4病灶主要位于雙側(cè)島葉、顳葉和海馬，最終遺留難治性顳葉癲癇及記憶力減退。2016年Khawaja等[12]報(bào)道1例22歲女性患者以頭痛、發(fā)熱后全面強(qiáng)直發(fā)作就診，頭顱MRI示雙側(cè)海馬異常信號(hào)，予糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白及抗癲癇藥物治療。1年后回訪，患者仍有癲癇發(fā)作及記憶力減退。第二類：例2和例5病灶主要在大腦中線附近。例2起始病灶位于雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉，隨后向后擴(kuò)展。急性期EEG背景活動(dòng)重度異常，右側(cè)額區(qū)尖波、尖慢波，但經(jīng)治療背景活動(dòng)好轉(zhuǎn)，局灶性異常放電消失。該患者停用抗癲癇藥物后未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，雙下肢無(wú)力逐漸好轉(zhuǎn)。例5病灶位于右頂枕葉交界區(qū)，EEG背景活動(dòng)示界線性異常，經(jīng)治療精神癥狀好轉(zhuǎn)，一直無(wú)癲癇發(fā)作。2017年國(guó)外1例37歲女性因行為紊亂就診，頭顱MRI示左側(cè)直回病灶，經(jīng)治療2.5個(gè)月后癥狀明顯改善，頭顱MRI示病灶基本消失[13]。由此推測(cè)，伴有雙側(cè)島葉、內(nèi)側(cè)顳葉及海馬受累的GAD抗體陽(yáng)性的患者預(yù)后差，往往遺留癲癇及記憶力下降，而病灶位于中線區(qū)的患者預(yù)后相對(duì)良好。

本研究發(fā)現(xiàn), 3例患者抗GAD65抗體發(fā)病初期檢測(cè)為陰性,隨著病程的進(jìn)展2例患者分別于發(fā)病43 d CSF、79 d CSF及20個(gè)月血漿檢測(cè)到GAD65抗體陽(yáng)性,因此推測(cè)該類型AE患者GAD65抗體產(chǎn)生可能具有一定潛伏期[14]。Fauser等[15]報(bào)道了1例不明原因的邊緣葉腦炎患者,從發(fā)病到檢測(cè)到抗GAD65抗體間隔了8年。

綜上所述, 臨床中患者首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，且有癲癇頻發(fā)趨勢(shì)或NORSE，VEEG發(fā)現(xiàn)頻發(fā)的起源單側(cè)或者雙側(cè)顳葉局灶性發(fā)作和/或臨床下發(fā)作，建議篩查免疫因素。伴有雙側(cè)島葉、內(nèi)側(cè)顳葉及海馬受累的GAD抗體陽(yáng)性的患者EEG局灶性異常存在明顯不穩(wěn)定性，這或許是GAD抗體陽(yáng)性患者癲癇難治的原因之一，其預(yù)后較差，往往遺留癲癇及記憶力下降。