馬德亮 姜英健 李洪波 張佃良

[摘要] 鐵死亡是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，其主要特征是鐵離子依賴(lài)和脂質(zhì)過(guò)氧化，鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)活性氧（ROS）積聚導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)。它在形態(tài)和生化上與已知的其他調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡類(lèi)型不同。大量的研究已經(jīng)證明了鐵死亡在人類(lèi)疾病中的重要性，因此對(duì)其調(diào)控機(jī)制及其與其他調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡關(guān)系的探究具有重要意義。本文就這兩個(gè)方面進(jìn)行綜述，以期為鐵死亡相關(guān)疾病治療提供新的研究方向。

[關(guān)鍵詞] 鐵死亡;細(xì)胞死亡;鐵;脂質(zhì)過(guò)氧化作用;綜述

[中圖分類(lèi)號(hào)] R329.25 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）06-0750-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.098 [開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20200519.1434.009.html;

[ABSTRACT] Ferroptosis is a form of regulated cell death （RCD） newly identified in recent years， which is mainly characte-rized by ferric ion dependence， lipid peroxidation， and cell peroxidation resulting from accumulation of lipid reactive oxygen species induced by iron. It is morphologically and biochemically different from other types of known RCDs. Numerous studies have demonstrated the importance of ferroptosis in human diseases. Therefore， it is of great significance to investigate its regulatory mechanism and its relationship with other RCDs. This article summarizes the two aspects in order to provide a new research direction for the treatment of ferroptosis-related diseases.

[KEY WORDS] ferroptosis; cell death; iron; lipid peroxidation; review

生命體在生長(zhǎng)發(fā)育以及組織在清除多余或受損的細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞死亡是維持機(jī)體完整性的重要過(guò)程。不同類(lèi)型的細(xì)胞死亡通常有著不同的形態(tài)特征以及生化、遺傳和功能機(jī)制[1]。近幾年來(lái)，科學(xué)界發(fā)現(xiàn)了幾種新型的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（RCD），這些類(lèi)型的RCD在人類(lèi)健康和疾病的生理、病理過(guò)程中都有密切的聯(lián)系[2]。鐵死亡是由DIXON等[3]于2012年提出的一種新型RCD，是一種由鐵依賴(lài)的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷引起的細(xì)胞死亡，其機(jī)制研究多注重于鐵代謝與氧化損傷兩方面。目前認(rèn)為鐵死亡參與了多種疾病，如腫瘤發(fā)生、缺血再灌注損傷（IRI）、腎衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展[4]。先前研究表明，鐵死亡在形態(tài)、生化和基因調(diào)控方面不同于細(xì)胞凋亡、壞死和自噬等死亡形式[3]。本文主要就鐵死亡的調(diào)控機(jī)制及其與其他細(xì)胞死亡方式的關(guān)系作一綜述，以加深對(duì)這一細(xì)胞死亡方式的理解，并為相關(guān)疾病治療提供新的研究思路。

1 鐵死亡的調(diào)控機(jī)制

鐵死亡主要是因細(xì)胞內(nèi)鐵離子依賴(lài)的活性氧（ROS）過(guò)量積累，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的清除作用減弱，使ROS生成與降解的穩(wěn)態(tài)失調(diào)所致。當(dāng)細(xì)胞自身的抗氧化能力下降，不足以清除過(guò)度堆積的脂質(zhì)ROS時(shí)，就會(huì)引起細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。鐵的積累和隨后的脂質(zhì)過(guò)氧化在介導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生中起著重要作用[5]。因此，參與鐵代謝和脂質(zhì)過(guò)氧化的各種分子和信號(hào)都是調(diào)節(jié)鐵死亡的關(guān)鍵。

1.1 鐵代謝異常

1.1.1 鐵的獲取 鐵是脂質(zhì)過(guò)氧化物積累和發(fā)生鐵死亡所必需的。因此，鐵的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存都會(huì)對(duì)鐵死亡產(chǎn)生一定的調(diào)節(jié)作用。在生物體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的維持受到嚴(yán)密的調(diào)控。攝入鐵的膜蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TFR1）是鐵死亡所必需的，它可將Fe3+轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)體中，在核內(nèi)體中Fe3+進(jìn)一步被還原成為Fe2+。最終，在二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）的介導(dǎo)下，F(xiàn)e2+從核內(nèi)體釋放到胞質(zhì)內(nèi)不穩(wěn)定鐵池中。多余的鐵以鐵蛋白輕鏈（FTL）和鐵蛋白重鏈1（FTH1）的形式儲(chǔ)存在細(xì)胞胞質(zhì)中[6]。這些鐵相關(guān)蛋白的異常表達(dá)或功能失調(diào)將會(huì)使細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度因代謝失衡而升高。

1.1.2 鐵穩(wěn)態(tài)的失衡 細(xì)胞外的轉(zhuǎn)鐵蛋白與細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合后可將細(xì)胞外鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，致使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鐵超載，過(guò)量的游離鐵可以通過(guò)芬頓反應(yīng)與過(guò)氧化氫（H2O2）反應(yīng)，形成羥基自由基和具有高反應(yīng)性的ROS。這些羥基自由基和ROS可攻擊DNA、蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜等結(jié)構(gòu)，從而破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能[7]。DAVID等[8]在對(duì)鐵死亡敏感的RAS突變細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，鐵死亡細(xì)胞的TFR1升高，F(xiàn)TL和FTH1降低。這一發(fā)現(xiàn)表明，發(fā)生鐵死亡的RAS突變細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白增多，而儲(chǔ)鐵蛋白減少，使得游離鐵離子增多，細(xì)胞鐵超載進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生。在鐵超載狀態(tài)下，鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2（IREB2）可調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的二價(jià)鐵離子。調(diào)控鐵代謝的主要轉(zhuǎn)錄因子IREB2可顯著增加儲(chǔ)鐵蛋白FTL和FTH1的表達(dá)，從而抑制erastin誘發(fā)的鐵死亡[9]。血紅素加氧酶-1（HO-1）也是細(xì)胞鐵離子的重要來(lái)源，在erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡中起著關(guān)鍵作用，它會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)從而引起細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[10]。因此，細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)失衡，致使細(xì)胞內(nèi)二價(jià)鐵離子增多時(shí)，鐵離子介導(dǎo)的毒性ROS物質(zhì)產(chǎn)生增加，即會(huì)誘發(fā)鐵死亡。

1.2 脂質(zhì)過(guò)氧化

1.2.1 半胱氨酸代謝 胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（System Xc-）是由輕鏈亞基（SLC7A11）和重鏈亞基（SLC3A2）以二硫鍵連接而成的異二聚體，是細(xì)胞重要的抗氧化系統(tǒng)，它可以按1∶1的比例攝取胱氨酸和排出谷氨酸[11]。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的胱氨酸被還原成半胱氨酸，參與谷胱甘肽（GSH）的合成。在GPX4的催化作用下，GSH可將有毒性的脂質(zhì)過(guò)氧化物還原為無(wú)毒性的脂肪醇，故而GSH在細(xì)胞抗氧化防御中起著重要作用[12]。此過(guò)程中以GSH為還原劑，GPX4為關(guān)鍵酶，介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化物的還原反應(yīng)，負(fù)性調(diào)控鐵死亡。然而，GSH合成過(guò)程的效率受到底物半胱氨酸濃度的限制，故System Xc-是一關(guān)鍵調(diào)控因素。鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin即通過(guò)靶向作用于System Xc-，抑制半胱氨酸的攝入而減少GSH的合成，GSH的耗竭導(dǎo)致毒性過(guò)氧化物的積聚、蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜的損傷以及隨后的細(xì)胞鐵死亡[3]。

1.2.2 GPX4失活 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPXs）家族有包括GPX1～GPX8的諸多成員，其中GPX4在鐵死亡過(guò)程中扮演著關(guān)鍵的角色。GPX4是還原毒性過(guò)氧化物的關(guān)鍵酶，通過(guò)其酶活性可防止脂質(zhì)過(guò)氧化物的毒性，并保持膜脂雙層的穩(wěn)態(tài)[13]。鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3和erastin均能引起脂質(zhì)ROS的積累，但RSL3與erastin不同，在其誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡中，GSH水平并未發(fā)生明顯變化。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，RSL3的作用靶分子是GPX4，RSL3通過(guò)與GPX4的共價(jià)結(jié)合抑制GPX4的活性，并且導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累[4]。YANG等[14]發(fā)現(xiàn)，GPX4表達(dá)下降的細(xì)胞對(duì)鐵死亡更加敏感，而上調(diào)GPX4的表達(dá)，則表現(xiàn)出對(duì)鐵死亡的耐受。所以，GPX4也是鐵死亡的重要調(diào)節(jié)蛋白，通過(guò)靶向干預(yù)該蛋白的表達(dá)，可以達(dá)到促進(jìn)或者抑制鐵死亡的目的。

1.2.3 多不飽和脂肪酸（PUFAs）合成 PUFAs增加了細(xì)胞膜的流動(dòng)性，這對(duì)于原始生命對(duì)環(huán)境的適應(yīng)非常重要[15]。PUFAs含有不穩(wěn)定的碳碳雙鍵，容易發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，是發(fā)生鐵死亡所必需的[16]。?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈4（ACSL4）和與脂質(zhì)重塑相關(guān)的溶血卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶3（LPCAT3）是對(duì)鐵死亡通路中合成PUFAs起至關(guān)重要作用的兩種酶[17]。當(dāng)這兩個(gè)基因被敲除時(shí)，PUFAs的合成減少，從而抑制鐵死亡的執(zhí)行[18-19];相反，當(dāng)花生四烯酸及其他PUFAs足夠豐富時(shí)，鐵死亡誘導(dǎo)劑將會(huì)催化生成更多的過(guò)氧化脂質(zhì)，使細(xì)胞發(fā)生更劇烈的鐵死亡反應(yīng)[16]，這都證明了PUFAs是鐵死亡中質(zhì)膜過(guò)氧化的重要靶點(diǎn)。除此以外，脂氧合酶（LOXs）也能促進(jìn)PUFAs的過(guò)氧化，減少LOXs表達(dá)也能有效改善由erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[16，18]。游離PUFAs是發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的底物，因此，PUFAs的含量和定位將影響細(xì)胞內(nèi)發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化的程度，從而決定了鐵死亡的劇烈程度[18]。這是鐵死亡調(diào)節(jié)的另一個(gè)潛在方向，未來(lái)的研究可能會(huì)通過(guò)調(diào)控參與合成PUFAs膜磷脂的調(diào)節(jié)酶來(lái)觸發(fā)或阻斷鐵死亡過(guò)程。

1.3 其他相關(guān)途徑

1.3.1 核因子-紅細(xì)胞-2相關(guān)因子-2（Nrf2） 2016年SUN等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2可通過(guò)p62-Keap1-NRF2通路調(diào)節(jié)鐵死亡。Nrf2的活化促進(jìn)了鐵的儲(chǔ)存，減少了細(xì)胞對(duì)鐵的吸收，限制了ROS的產(chǎn)生，因此，Nrf2能夠抑制鐵死亡的發(fā)生[21]。Nrf2可以通過(guò)增加與鐵和ROS代謝有關(guān)的靶基因，如醌氧化還原酶1（NQO1）和HO-1的表達(dá)來(lái)抑制鐵死亡。此外，p62-Keap1-NRF2信號(hào)通路的激活也能促進(jìn)System Xc-的表達(dá)，加快胱氨酸/谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而清除積累的脂質(zhì)過(guò)氧化物[22]。

1.3.2 p53 p53是一種抑癌基因，在不同的應(yīng)激刺激下可被激活。p53作為SLC7A11的轉(zhuǎn)錄抑制因子參與了鐵死亡過(guò)程，抑制了半胱氨酸的攝入，促進(jìn)了鐵死亡的發(fā)生[22]。然而，p53在鐵死亡誘導(dǎo)中的作用是特異的，其機(jī)制為3個(gè)賴(lài)氨酸殘基被精氨酸殘基所取代，建立了一個(gè)乙?；毕菪偷膒53突變體p533KR[23]。該突變體對(duì)SLC7A11的表達(dá)有很強(qiáng)的抑制作用，但對(duì)其他已知的p53靶基因（細(xì)胞周期、凋亡或衰老相關(guān)基因）的抑制作用不大。System XC-是由SLC7A11和SLC3A2組成的異二聚體。因此，p53的作用機(jī)制是通過(guò)下調(diào)SLC7A11從而抑制System Xc-攝取胱氨酸，致使胱氨酸依賴(lài)的GPXs活性降低，細(xì)胞抗氧化能力減弱，脂質(zhì)ROS含量升高，引起細(xì)胞鐵死亡。

1.3.3 熱休克蛋白（HSPs） HSPs是高度保守的分子伴侶家族，具有抗應(yīng)激、抗氧化、參與免疫應(yīng)答和抗原遞呈等免疫功能，使細(xì)胞對(duì)不同類(lèi)型的細(xì)胞死亡具有抵抗力，包括鐵死亡[24]。特別是熱休克蛋白B1（HSPB1，也稱(chēng)為HSP25或HSP27），其介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架保護(hù)通過(guò)減少鐵的攝取和隨后的氧化損傷來(lái)抑制鐵死亡[25]。HSPB1途徑可以減少鐵和ROS的增加，從而抑制人宮頸癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞和骨肉瘤細(xì)胞中erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。熱休克蛋白A5（HSPA5，也稱(chēng)為BIP或GRP78）定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可結(jié)合并穩(wěn)定GPX4，這也大大增加了細(xì)胞的抗氧化能力[26]。

2 鐵死亡與其他細(xì)胞死亡

鐵死亡在形態(tài)特征上不同于細(xì)胞凋亡、壞死和自噬。細(xì)胞凋亡會(huì)發(fā)生染色質(zhì)濃縮，細(xì)胞壞死會(huì)使得細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)完整性被破壞，細(xì)胞自噬可形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體。不同于以上類(lèi)型的細(xì)胞死亡方式，鐵死亡主要表現(xiàn)為線(xiàn)粒體的變化，包括線(xiàn)粒體萎縮及線(xiàn)粒體嵴消失、線(xiàn)粒體膜密度增加、線(xiàn)粒體外膜破裂等[3]。此外，細(xì)胞凋亡、壞死或自噬的抑制劑并不能阻止鐵死亡。鐵死亡與其他幾種類(lèi)型的細(xì)胞死亡有一些相互的聯(lián)系。

2.1 鐵死亡和細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種由基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡（PCD），對(duì)組織內(nèi)正常細(xì)胞的穩(wěn)定、機(jī)體的免疫和防御反應(yīng)、胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育、腫瘤的發(fā)生發(fā)展及中毒引起的細(xì)胞損傷等都具有至關(guān)重要的作用。越來(lái)越多的研究表明，鐵死亡和細(xì)胞凋亡聯(lián)系密切，細(xì)胞凋亡可在一定條件下轉(zhuǎn)化為鐵死亡，鐵死亡會(huì)促進(jìn)細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性。抑癌基因p53除了通過(guò)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡來(lái)清除腫瘤細(xì)胞外，還可以在某些條件下誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[27]。當(dāng)MON-P53內(nèi)化時(shí)，鐵離子可誘導(dǎo)芬頓反應(yīng)，從而引起ROS的產(chǎn)生。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，在MON-P53處理的細(xì)胞中除有細(xì)胞凋亡外還有顯著的鐵死亡，這不僅可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，還使得荷瘤小鼠的壽命延長(zhǎng)[28]。因此，鐵死亡/凋亡混合途徑是一種新的癌癥治療策略。

2.2 鐵死亡和自噬

自噬是一種依賴(lài)于溶酶體的降解途徑，是細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在包括感染、免疫疾病、代謝疾病和癌癥在內(nèi)的多種疾病中發(fā)揮作用[29]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，自噬的激活可以降解鐵蛋白，然后誘發(fā)癌細(xì)胞鐵死亡[30]。鐵自噬是由核受體輔激活因子4（NCOA4）介導(dǎo)的自噬過(guò)程，NCOA4在細(xì)胞內(nèi)鐵低水平時(shí)與自噬體內(nèi)的FTH1結(jié)合，將自噬小體轉(zhuǎn)至溶酶體以降解鐵蛋白，進(jìn)而釋放游離鐵，這對(duì)誘導(dǎo)鐵死亡至關(guān)重要[31]。在成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞中，鐵自噬通過(guò)鐵蛋白的降解增加了細(xì)胞內(nèi)鐵的濃度，從而促進(jìn)鐵死亡[32]。自噬相關(guān)Atg5和Atg7基因的敲除通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鐵水平和脂質(zhì)過(guò)氧化而限制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。NCOA4的敲除，可抑制鐵蛋白降解而阻止鐵死亡;相反，NCOA4過(guò)表達(dá)加強(qiáng)鐵蛋白降解，促進(jìn)鐵死亡。由NCOA4介導(dǎo)的鐵自噬是為鐵死亡提供可用的不穩(wěn)定鐵的過(guò)程[33]。這些都揭示了鐵死亡與自噬之間的相互作用，自噬的誘導(dǎo)是引發(fā)鐵死亡所必需的，并且鐵死亡是一個(gè)自噬細(xì)胞死亡過(guò)程[34]。然而，自噬介導(dǎo)鐵死亡的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步探究。

2.3 鐵死亡和程序性壞死

程序性壞死是一種具有壞死細(xì)胞形態(tài)特征和類(lèi)似凋亡細(xì)胞信號(hào)機(jī)制的細(xì)胞死亡方式。鐵死亡可與程序性壞死同時(shí)存在，在出血性腦卒中導(dǎo)致的死亡神經(jīng)元中，同時(shí)具有鐵死亡和程序性壞死的特征。在氯化血紅素誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中，鐵死亡分子標(biāo)志物和程序性壞死標(biāo)志物的mRNA水平均增加[35]。MLLER等[36]在2017年發(fā)現(xiàn)，鐵死亡和程序性壞死是兩種相互補(bǔ)充的細(xì)胞死亡形式。該研究以ACSL4作為鐵死亡的標(biāo)記物，混合譜系激酶樣蛋白（MLKL）作為程序性壞死的標(biāo)記物，結(jié)果顯示ACSL4缺乏導(dǎo)致MLKL增加，而MLKL的減少又使得細(xì)胞對(duì)鐵死亡更加敏感，即當(dāng)一條細(xì)胞死亡途徑衰減時(shí)，另一條途徑代償性增強(qiáng)。TONNUS等[37]做出還原型輔酶Ⅱ（NADPH）在細(xì)胞之間自由擴(kuò)散的假設(shè)，為鐵死亡與程序性壞死調(diào)節(jié)提供了可能的解釋?zhuān)撼绦蛐詨乃缹?dǎo)致NADPH的耗竭和NADPH的喪失使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感;當(dāng)細(xì)胞發(fā)生程序性壞死或鐵死亡（即細(xì)胞內(nèi)NADPH豐度降低）時(shí)，鄰近細(xì)胞可以更容易發(fā)生另一種形式的細(xì)胞死亡[37]。這一研究思路，將鐵死亡與其他細(xì)胞死亡形式更好地聯(lián)系起來(lái)。

3 小結(jié)與展望

RCD一直是生物學(xué)研究和醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。作為一種新型的RCD，當(dāng)鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化被激活時(shí)，細(xì)胞內(nèi)會(huì)發(fā)生鐵死亡，并在多種疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。鐵死亡不僅可以選擇性地殺死細(xì)胞，還可造成組織損傷，故而需要進(jìn)一步探索鐵和脂質(zhì)過(guò)氧化的調(diào)控機(jī)制，從激活和抑制這兩個(gè)方面達(dá)到對(duì)不同疾病更精準(zhǔn)的靶向治療。鐵死亡與其他RCD不同，但這些不同形式的細(xì)胞死亡并不是各自獨(dú)立的，各種細(xì)胞死亡很可能混合存在，形成相互作用的信號(hào)通路。對(duì)這些通路的深入了解將會(huì)為應(yīng)對(duì)難治性疾病帶來(lái)新的希望。

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（本文編輯 馬偉平）