郭傳恒 莫亞

干眼病發(fā)病機(jī)制包括淚腺分泌不足及蒸發(fā)過(guò)多或因淚液質(zhì)量異常。諸多因素致使淚膜不穩(wěn)定和角、結(jié)膜上皮等眼表組織病變, 并伴有眼部明顯不適。2017年國(guó)際干眼病會(huì)議重新討論對(duì)該病的定義與淚膜不穩(wěn)定、淚液滲透壓升高、眼表炎性反應(yīng)和損傷以及神經(jīng)異常有關(guān)[1]。2019年1月12日我國(guó)干眼專(zhuān)家組基于眼表組織結(jié)構(gòu)是否發(fā)生器質(zhì)性改變將干眼分為器質(zhì)異常性疾病或功能異常性疾病，并首次提出了功能異常性干眼的概念[2]。

1 干眼的流行病學(xué)

廣州的一份調(diào)查研究顯示，在1770名大學(xué)生中干眼患病高達(dá)1007名,患病率為66.9%,其中輕度干眼病狀420名(27.3%),中度干眼病狀291名(16.4%),重度干眼病狀296名(16.7%)[3]。此外在上海奉賢區(qū)的調(diào)查研究中，2058例老年志愿者,包含干眼患者295例,患病率為14.3%,其中女性患病率為18.0%,男性患病率為9.6%,女性患病率顯著高于男性；80歲以上人群的干眼患病率為21.3%,70～79歲為15.8%,60～69歲為9.2%，干眼發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)[4]。根據(jù)韓國(guó)的一項(xiàng)流行病統(tǒng)計(jì)報(bào)道，中年人群中的干眼癥患病率高達(dá)20% ，70歲以上老年人群干眼患病率達(dá)36.1%[5]，美國(guó)高達(dá)1600萬(wàn)成年人(占成年人口的6.8%)被診斷出患有干眼病[6]。干眼病嚴(yán)重影響人們的眼健康和視覺(jué)體驗(yàn)應(yīng)當(dāng)受到全社會(huì)的關(guān)注。

1.1 維生素A和干眼的關(guān)系

1.1.1維生素A的作用

維生素A水平與眼表疾病發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)，維生素A即視黃醇，是脂溶性維生素的一種，食物中以動(dòng)物內(nèi)臟含量最多，而在植物中的存在形式為維生素A原，可經(jīng)人體代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素A。研究已證實(shí)維生素A缺乏是干眼癥發(fā)生的重要因素[7]。視黃醛和視黃酸是視黃醇在人體內(nèi)代謝后的活性產(chǎn)物，視黃醛的主要作用是維持視覺(jué)的感光功能。視黃酸則與核受體結(jié)合以進(jìn)一步調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平,調(diào)節(jié)眼表面上皮的正常分化。視黃酸受體有兩大類(lèi)RAR和RXR，兩類(lèi)受體都直接或間接地參與到人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子的合成過(guò)程[8]。此外角膜上皮細(xì)胞凋亡促進(jìn)干眼癥的發(fā)生，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，維生素A可通過(guò)抑制了促凋亡基因Bax和Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)轉(zhuǎn)錄及表達(dá)水平，進(jìn)而證實(shí)VA抑制上皮細(xì)胞凋亡進(jìn)展以影響干眼癥發(fā)病進(jìn)展[9]。日本學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)每天滴入一滴視黃醇棕櫚酸酯(VApal)眼藥水(500 IU / mL)，具體用法為6次/日，經(jīng)連續(xù)4周用藥后發(fā)現(xiàn)干眼病患者的主客觀癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

1.1.2維生素A和眼表黏蛋白的關(guān)系

維生素A與眼表黏蛋白的表達(dá)密切相關(guān)[11]，通常認(rèn)為眼表黏蛋白由角膜結(jié)膜上皮細(xì)胞、結(jié)膜杯狀細(xì)胞所產(chǎn)生，此外淚囊上皮細(xì)胞[12]在黏蛋白的產(chǎn)生上有一定作用。當(dāng)黏蛋白發(fā)生改變例如量的減少影響到糖萼屏障被破壞[13],也會(huì)導(dǎo)致干眼的發(fā)生。黏蛋白主要存在于淚液和角結(jié)膜上皮表面,處于淚膜的最內(nèi)層，黏蛋白作用于角膜、結(jié)膜上皮細(xì)胞的微絨毛之間，可起到降低表面張力的作用，此外使上皮細(xì)胞親水性增加，使水液層在眼表均勻分布以充分濕潤(rùn)眼表。同時(shí)黏蛋白還有捕獲過(guò)敏原清理細(xì)胞碎片和病原體的能力[14]，膜相關(guān)性黏蛋白[15]ASGP(rMuc4)mRNA在眼表面的角結(jié)膜上皮廣泛分布,而分泌性黏蛋白rMuc5AC mRNA僅在杯狀細(xì)胞中存在,在動(dòng)物飼養(yǎng)過(guò)程中充分限制維生素A的攝入，于 15周發(fā)現(xiàn)將不再檢測(cè)到ASGP(rMuc4)mRNA的存在,此外在20周rMu5AC mRNA也未被檢測(cè)到。這也在一定程度上反映了維生素A和黏蛋白的聯(lián)系，為維生素A參與的的干眼治療中提供了理論支撐。

1.2 維生素D的作用

1.2.1維生素D與眼表上皮

維生素D在眼表疾病治療中有著積極作用，能夠保護(hù)眼表上皮功能。維生素D同樣作為脂溶性維生素，主要在鈣磷代謝中發(fā)揮作用。而角膜上皮細(xì)胞存在維生素D受體(VDR)，維生素D、1, 25-二羥基維生素D的活性形式主要是25 (OH) D, 可通過(guò)觀察血清25 (OH) D濃度以得知維生素D的狀態(tài)[16]。研究中通過(guò)測(cè)定血清25 (OH) D的濃度以證實(shí)維生素D和干眼病的發(fā)展存在顯著關(guān)聯(lián)[17]，并且與眼表疾病指數(shù)相關(guān)[18]。

1.2.2維生素D和基礎(chǔ)病

干眼患者大多合并有原發(fā)基礎(chǔ)疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥及甲狀腺疾病等。大部分原發(fā)病與25(OH)D水平低及陽(yáng)光照射不足相關(guān)[19]。這點(diǎn)在骨質(zhì)疏松癥上尤為體現(xiàn)，臺(tái)灣學(xué)者的研究中發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素特征與干眼病較為相似，隨著年齡的增長(zhǎng)在女性中更為突出[20]。此外維生素D缺乏可增加干燥綜合征患病的風(fēng)險(xiǎn)，在一項(xiàng)涉及107名干燥綜合征的患者的研究中，采用高效液相色譜法安捷倫1100型液相色譜儀對(duì)血漿基線(xiàn)25-羥基維生素D水平進(jìn)行測(cè)定。SS患者存在明顯的維生素D缺乏癥，其中女性SS患者有維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)更大[21]，這與臺(tái)灣學(xué)者的研究更為相近。

1.2.3維生素D濃度水平與干眼基因關(guān)系

維生素D的濃度水平和干眼的關(guān)系可能是與其受體基因(VDR)的單核苷酸多態(tài)性(Apa-1和Taq-1)相關(guān)[22]，在小鼠干眼實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，刺激可增加腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白介素-1β(IL-1β)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的生成，進(jìn)一步激活了眼表MAPK信號(hào)通路[23]，上述炎性介質(zhì)與高水平MMP-9可損害角膜屏障功能。因此MMP-9和各類(lèi)炎性介質(zhì)共同在干眼眼表?yè)p害過(guò)程中發(fā)揮作用， MMP-9在眼表的過(guò)度表達(dá)作用尤為顯著，其可通過(guò)影響MMPs/基質(zhì)蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的穩(wěn)定性進(jìn)而破壞及降解球結(jié)膜基質(zhì)和Tenon囊，造成眼表及淚液異常的病理過(guò)程[24]?？偟膩?lái)說(shuō)維生素D通過(guò)降低TNF-α產(chǎn)生MMP-9，從而達(dá)到了保護(hù)上皮的屏障功能[25]的作用。

2 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)干眼病的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)對(duì)干眼的認(rèn)識(shí)歷史悠久，在《靈樞·口問(wèn)》記載，臟腑孔竅皆依賴(lài)于津液的濡養(yǎng)，津與液雖有所不同但可相互轉(zhuǎn)化，液虧則津不灌，“則目無(wú)所見(jiàn)矣”?！鹅`樞》認(rèn)為的津液虧虛睛珠失潤(rùn)，嚴(yán)重者可以致盲。這在中外醫(yī)學(xué)典籍中首次見(jiàn)到關(guān)于干眼病致盲的闡述。后世醫(yī)家在繼承前學(xué)的基礎(chǔ)上又極富創(chuàng)新精神的對(duì)干眼病進(jìn)行了探索，王肯堂在《證治準(zhǔn)繩· 七竅門(mén)》首次提到神水不足導(dǎo)致干眼，在一定程度上可以看作為水液缺乏型干眼，神水不瑩潤(rùn)是睛珠之外的水。《審視瑤函》所載的“不腫不痛”、“砂澀昏矇”也足以說(shuō)明干眼病可以沒(méi)有明顯的外觀改變而是以病人的主觀感受為要點(diǎn)。

2.1 肝腎論治理論基礎(chǔ)

肝開(kāi)竅于目，目系疾病多從肝論治，肝為血臟，其液化淚濡養(yǎng)目珠。肝血不足，睛珠失養(yǎng)，且津血同源，肝陰虧耗，陰津不足，淚液生化乏源，淚水分泌不足所以表現(xiàn)為雙目干澀，久而久之則形成干眼?！端貑?wèn)·上古天真論》記載：腎為水臟，五臟六腑之精皆藏于腎中。《靈樞·大惑論》：“目為精窠”，“黑睛為筋之窠”。先天之精蘊(yùn)涵先天之氣，后天之精培補(bǔ)先天，肝腎兩臟互資互助，腎精不足則肝體有失所養(yǎng)。腎主水，調(diào)控全身的水液代謝，《靈樞·五癃津液別》 指出: “ 五臟六腑之津液盡上滲于目”。腎氣充盈，津液隨腎氣上升于肝，借肝氣之升騰布滿(mǎn)目竅，則目珠潤(rùn)澤。腎氣虧損，統(tǒng)攝失權(quán)，亦或腎水不足，水火失濟(jì)，乙癸同源，肝體失涵，睛珠失于濡潤(rùn)?！霸铩睘楦蓾煌ǎ翱荨蹦怂椴蛔鉡26]。故肝腎陰虛枯涸，精血不足乏源，津虧液竭失養(yǎng)，津傷化燥乃成，成為干眼病產(chǎn)生的原因。

2.2 肝腎論治應(yīng)用闡述

基于肝腎同眼的生理聯(lián)系，提出調(diào)補(bǔ)肝腎法以治療干眼病的理論，肝腎虛損證在后期往往虛實(shí)夾雜，因此在治療上應(yīng)當(dāng)積極倡導(dǎo)辨證論治?！盎谝蜃臃治雠c關(guān)聯(lián)挖掘治療干眼病的用藥規(guī)律[27]上研究”發(fā)現(xiàn)：治療本病的藥物性味以甘寒為主;藥物歸經(jīng)主要集中于肝經(jīng)與腎經(jīng),亦可證明本病病位與肝、腎兩臟密切相關(guān)。在整體觀念和辨證論治的指導(dǎo)下，干眼前期祛除誘因,祛風(fēng)潤(rùn)燥，養(yǎng)陰生津;中期保腎水、護(hù)肝血，使肝木條達(dá)腎水充盈氣機(jī)疏利。后期應(yīng)以滋補(bǔ)肝腎，填精補(bǔ)血為主，既促進(jìn)干眼的治愈的同時(shí)，又要加行氣走竄之品，防止氣味厚重和血肉有情之品聚而化熱。陰藥配伍陽(yáng)藥溫陽(yáng)涵陰，陰得陽(yáng)助泉源不竭，以防止病情反復(fù)。

2.2.1干眼前期

干眼前期肝陰不足，外邪往往乘虛而入?！鹅`樞》認(rèn)為無(wú)虛，邪不能獨(dú)傷人，干眼前期往往已經(jīng)表現(xiàn)出少津虧液，肝陰不足的一種狀態(tài)。肝為木臟，類(lèi)同相召，氣同則合，故邪風(fēng)先客，郁而化燥傷陰繼而導(dǎo)致燥熱偏盛或風(fēng)熱合邪損其不足。干眼前期治療應(yīng)在祛風(fēng)潤(rùn)燥清熱的基礎(chǔ)上，著重養(yǎng)陰生津。肖家翔[28]認(rèn)為，干眼病的病機(jī)主要在于淚液生化乏源、燥熱灼津等。治法主要注重養(yǎng)陰生津，“石芍護(hù)睛湯”可明顯增加淚液流量，并延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間，使得眼表組織進(jìn)一步得到修復(fù)。將清潤(rùn)養(yǎng)目口服液應(yīng)用到動(dòng)物試驗(yàn)中[29]發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于改善暴露性干眼模型兔的結(jié)膜炎癥反應(yīng)有明顯效果。目前臨床上治療主要采用清潤(rùn)養(yǎng)目口服液聯(lián)合掀針、玻璃酸鈉滴眼液等，明顯緩解患者眼干澀、不耐久視等癥狀[30]。

2.2.2干眼中期

干眼中期多屬于肝腎陰虛，肝陰不足仍未得到及時(shí)糾正，“津血同源”,以至于津傷耗血。津液與血液均由水谷精微所化生，并且在輸布過(guò)程中相互轉(zhuǎn)化, 津可入血, 血可成津化液, 兩者一榮皆榮, 一損俱損, 故燥邪耗血，血亡則津益竭，因此津與血在病理上相互影響。故肝主藏血，《醫(yī)學(xué)入門(mén)》曰:“肝名血海，而歸于暮夜, 肝藏血, 故名血海, 晝則營(yíng)運(yùn), 眼受血能視。”肝血不足，則目竅失養(yǎng)，且肝腎同源，肝為腎之子，肝體無(wú)所充，腎水泉源竭。故治以養(yǎng)肝體，柔肝陰，滋腎水，涵肝木，保腎水，護(hù)肝血。景大瑞[31]在干眼癥的治療中選擇用滋水涵木法聯(lián)合人工淚液的治療方法,在提升治療效果上有顯著成效。閆玲等采用滋腎潤(rùn)目丸，較應(yīng)用局部點(diǎn)用淚然、口服維生素E和魚(yú)肝油的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組在改善淚液分泌、延長(zhǎng)淚膜破裂及促進(jìn)病變修復(fù)方面有顯著作用[32]。

2.2.3干眼后期

干眼日久，病癥往往由肝腎陰虛發(fā)展到肝腎虧虛，精衰血弱五臟不安，此時(shí)除了雙眼干澀、畏光、疼痛局部癥狀外，或伴隨有腰膝酸痛，頭暈耳鳴，失眠多夢(mèng)，倦怠乏力等全身癥狀明顯。趙艷青[27]等在研究中發(fā)現(xiàn)針對(duì)早中期肝腎陰虛者石斛夜光丸有效，后期肝腎虧虛需補(bǔ)益肝腎，益精明目多以六味地黃丸為核心藥物進(jìn)行加減。

3 小結(jié)

干眼病發(fā)病因素復(fù)雜, 目前尚無(wú)特定方案和藥物, 現(xiàn)階段干眼病的治療也已從緩解癥狀的轉(zhuǎn)變到針對(duì)發(fā)病機(jī)制的靶向治療,目前藥物治療靶點(diǎn)仍局限在眼表局部。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療重視全身狀態(tài)的調(diào)整,朱小敏[33]研究認(rèn)為經(jīng)過(guò)石斛夜光丸聯(lián)合維生素AD和玻璃酸鈉滴眼液的治療，可下調(diào)IL-1β，TNF-α，MMP-9水平。目前認(rèn)為維生素D可能通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸來(lái)對(duì)中醫(yī)腎虛證產(chǎn)生影響[34]，因而陳云志認(rèn)為維生素D可認(rèn)作是腎精的客觀物質(zhì)基礎(chǔ)[35]。在絕經(jīng)期的女性中下丘腦-垂體-卵巢軸分泌功能的異常影響淚腺正常分泌功能的減退，所以造成了絕經(jīng)期中的女性有一大批患病人群[36]，在一定程度上也體現(xiàn)出女子以肝為先天，以血為根本的生理特性，治法上以調(diào)補(bǔ)肝腎為辯證為核心可提高臨床治愈效果。

總之基于調(diào)補(bǔ)肝腎法聯(lián)合維生素A、D應(yīng)用到干眼病的治療中，對(duì)干眼的預(yù)防和控制起到一定的積極作用。除了口服湯劑藥物也有針?biāo)幝?lián)合，灸藥并用，噴霧熏蒸等治療措施。在整體觀念與辨證論治的指導(dǎo)下臨床上可供選擇的治療方法也逐漸豐富，伴隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展, 結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)熱脈動(dòng)、濕房鏡和一些富含生長(zhǎng)因子的制劑從病理生理上不斷豐富治療方案[37]。需進(jìn)一步加大中醫(yī)藥防治干眼的發(fā)掘和中藥滴眼劑的研究,未來(lái)在干眼癥的治療上可取得更突破性的進(jìn)展。