向兵兵 角述蘭

【摘 要】重癥燒傷后機(jī)體會(huì)發(fā)生缺血缺氧、缺血再灌注、炎性反應(yīng)、自由基損傷等病理損害，并進(jìn)入持續(xù)免疫抑制及反復(fù)院內(nèi)感染的惡性循環(huán)，導(dǎo)致多種臟器功能損害。右美托咪定具有較高的安全性，可應(yīng)用于重癥燒傷患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及臨床麻醉，已有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可調(diào)控機(jī)體炎癥因子及抗炎因子相關(guān)基因的表達(dá)，使機(jī)體整體炎癥反應(yīng)及抗炎反應(yīng)趨于平和，糾正機(jī)體過度炎癥反應(yīng)及免疫抑制狀態(tài)，并通過一系列途徑如抗交感、抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡與自噬、調(diào)控免疫反應(yīng)等對(duì)重癥燒傷患者心、腦、肺等器官功能產(chǎn)生保護(hù)作用。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定;燒傷;保護(hù)

【中圖分類號(hào)】R614【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2020）11-33--01

前言：

大面積重度燒傷是涉及全身多器官系統(tǒng)的嚴(yán)重創(chuàng)傷事件，機(jī)體可發(fā)生缺血缺氧、缺血再灌注、炎性反應(yīng)、自由基損傷等病理過程，患者往往要經(jīng)歷抗感染、抗休克、多次手術(shù)、頻繁換藥、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、呼吸支持以及營養(yǎng)支持等過程，病程長、能量消耗大、ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間長、呼吸機(jī)使用時(shí)間長，其特征常常是高分解代謝、嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)及強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)。[1]右美托咪定（DEX）是一種高選擇性、高效的a2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有中樞性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗交感、抗焦慮等作用，對(duì)呼吸功能影響輕微，具有較高的安全性，DEX誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜作用與非快速動(dòng)眼睡眠類似，可提高睡眠質(zhì)量，并有利于免疫系統(tǒng)恢復(fù)，可通過抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)控免疫反應(yīng)等多種途徑[2]對(duì)重要臟器如心、腦、肺、腎和肝臟等發(fā)揮保護(hù)作用。本文將從對(duì)右美托咪定在重癥燒傷患者中的運(yùn)用以及它對(duì)重癥燒傷患者潛在的器官保護(hù)作用及可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 右美托咪定在重癥燒傷患者中的應(yīng)用。

1.1 燒傷患者的疼痛管理

疼痛控制是燒傷患者管理中的重要挑戰(zhàn)。阿片類藥物是燒傷疼痛治療選擇的主要藥物，但是嚴(yán)重?zé)齻幕颊咦≡簳r(shí)間長，對(duì)阿片類藥物的耐受性和成癮性是一個(gè)難題[3]，同時(shí)，連續(xù)使用阿片類藥物可能會(huì)引起痛覺過敏，并加劇對(duì)阿片類藥物更高劑量的需求。右美托咪定用于燒傷患者，不僅可以增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，還可減少阿片類藥物的劑量需求，并有效預(yù)防阿片類藥物過量所致的不良反應(yīng)。 [7]相關(guān)研究表明，已發(fā)現(xiàn)DEX用于對(duì)阿片類藥物具有極強(qiáng)耐受性的燒傷患者治療有效，并可明顯減輕阿片類藥物引起的痛覺過敏[4]。同時(shí)，許多燒傷嚴(yán)重的患者需要長時(shí)間插管，在此期間，最常用的鎮(zhèn)靜藥物是阿片類藥物和苯二氮卓類藥物，而長時(shí)間輸注這些藥物可能會(huì)產(chǎn)生耐受性，戒斷這些藥物需要消耗大量的時(shí)間和精力，費(fèi)用高昂。相關(guān)研究證據(jù)表明，DEX可用作輔助戒斷的藥物，可有效降低阿片類藥物和苯二氮卓類藥物的需求，更快終止機(jī)械通氣和縮短拔管時(shí)間。

1.2 圍手術(shù)期的麻醉管理

大面積燒傷患者往往會(huì)經(jīng)歷反復(fù)多次手術(shù)，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，重要臟器功能受損，對(duì)麻醉的耐受性差。DEX用于麻醉誘導(dǎo)前，對(duì)提高術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性和改善心肌局部缺血具有一定的臨床價(jià)值，并明顯減弱插管過程中HR和MAP的升高。在全身麻醉過程中使用DEX，可在較短的時(shí)間內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，并且能對(duì)鎮(zhèn)靜深度進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)，接受DEX的患者對(duì)手術(shù)刺激的HR和MAP反應(yīng)減弱，手術(shù)過程中的血液動(dòng)力學(xué)更加趨于穩(wěn)定，DEX能對(duì)中樞、心血管等產(chǎn)生的交感神經(jīng)傳出效應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，可通過降低血壓、心率提高麻醉效果。[5]全麻術(shù)后的患者入PACU 時(shí)給予DEX，患者蘇醒期血壓、心率平穩(wěn)，無明顯血流動(dòng)力學(xué)變化，喚醒后能合作交流，很好的耐受氣管導(dǎo)管和機(jī)械通氣，可減輕全麻蘇醒期拔管反應(yīng)。相關(guān)研究表明，DEX可明顯降低術(shù)后躁動(dòng)、譫妄、惡心、嘔吐以及寒顫的發(fā)生率，并有效預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙。

2 右美托咪定對(duì)燒傷患者器官功能的保護(hù)作用。

2.1 DEX對(duì)燒傷后膿毒癥的保護(hù)

膿毒癥被公認(rèn)為重癥燒傷患者死亡的主要原因，是由宿主對(duì)入侵者的免疫反應(yīng)失調(diào)引起的不受控制的全身性炎癥。目前，越來越多的研究表明右美托咪定具有良好的抗炎作用，可以抑制炎癥因子的釋放，調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)，改善燒傷后膿毒癥患者預(yù)后。據(jù)報(bào)道，在膿毒癥患者體內(nèi)，迷走神經(jīng)和a7nAChR介導(dǎo)的膽堿能抗炎通路（CAP）是的DEX發(fā)揮抗炎作用所必需的。DEX能夠誘導(dǎo)乙酰膽堿的釋放[6]，靶器官免疫細(xì)胞中的a7nAChR可以接受這種膽堿能輸出，從而調(diào)節(jié)免疫激活。此外，DEX還可通過其對(duì)a2腎上腺素能受體的作用介導(dǎo)調(diào)節(jié)機(jī)體抗炎相關(guān)基因及細(xì)胞因子相關(guān)基因的表達(dá)，這些受體觸發(fā)NF-kB抑制并降低IL-6，IL-8，TNF-a和HMGB1的水平，使機(jī)體整體的炎癥反應(yīng)及抗炎反應(yīng)趨于平和，從而起到對(duì)重癥燒傷患者的保護(hù)作用。

2.2 DEX與燒傷后心肌損傷

心肌損傷是重癥燒傷患者的常見并發(fā)癥，其主要機(jī)制是缺血再灌注損傷、炎癥失控、氧氣和能量的代謝異常以及不同程度的心肌細(xì)胞凋亡。DEX用于圍術(shù)期麻醉和ICU監(jiān)護(hù)中，可提高重癥燒傷患者血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定并改善心肌局部缺血[7]，減少機(jī)體氧自由基的產(chǎn)生并抑制炎癥反應(yīng)[8]，從而減輕心肌損傷，有效降低血漿中cTnI、CK-MB、LDH水平。同時(shí)，DEX可以通過誘導(dǎo)心肌自噬對(duì)心肌表現(xiàn)出保護(hù)作用，YU T等發(fā)現(xiàn)DEX可以促進(jìn)燒傷大鼠心臟的自噬程序，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)并調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡，并證明DEX通過激活心肌細(xì)胞中的a7nAChR介導(dǎo)的途徑以及PI3K/Akt途徑來參與DEX介導(dǎo)的自噬達(dá)到其結(jié)果，抑制大鼠血清和心臟中的細(xì)胞因子反應(yīng)，減弱大鼠模型中LDH，AST和CTnI的血清酶活性。[9]

2.3 DEX與燒傷后急性肺損傷

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是大面積重度燒傷的嚴(yán)重并發(fā)癥，通常是由氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和自噬引起的，目前尚缺乏有效的治療措施，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，極易進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征。最新研究已經(jīng)證明，DEX治療可以減輕脂多糖及缺血再灌注引起的急性肺損傷，大劑量DEX可有效降低燒傷后TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8和IL-10的水平以及NF-KB陽性細(xì)胞數(shù)，其機(jī)制可能與DEX通過阻斷燒傷體內(nèi)LPS誘導(dǎo)的ALI中的TLR-4/NF-kB途徑發(fā)揮的抗炎作用有關(guān)。DEX預(yù)處理可以顯著降低MPO活性和肺干重比（W/D），并改善LPS誘導(dǎo)的肺組織病理改變，其機(jī)制可能與DEX通過GSK-3b/STAT3-NF-kB途徑改善LPS誘導(dǎo)的ALI有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，DEX可以減弱外源性或內(nèi)源性刺激誘導(dǎo)的免疫過程，可能通過介導(dǎo)免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)的保護(hù)作用對(duì)燒傷后ALI產(chǎn)生有益的影響。

2.4 DEX與燒傷后腦損害

重癥燒傷后會(huì)激活免疫炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，使神經(jīng)系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，嚴(yán)重者可引發(fā)腦水腫、中毒性腦病、缺血性腦損傷以及腦損害后遺癥。相關(guān)研究表明，DEX對(duì)燒傷后腦損害有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，可使機(jī)體處于“休眠”狀態(tài)，抑制炎癥反應(yīng)和改善腦部氧代謝，減輕腦水腫并抑制神經(jīng)元凋亡，減少腦缺氧缺血性損傷缺血性帶和梗死面積，其主要機(jī)制可能是通過DEX的a2激動(dòng)特性來介導(dǎo)的，或者通過其與咪唑啉I1受體的結(jié)合來介導(dǎo)[10]。Wang SL等[33]研究也證實(shí)DEX可以通過抑制TLR-4/NF-KB通路的表達(dá)并驅(qū)動(dòng)TLR4/TRIF信號(hào)通路減輕炎癥損傷，預(yù)防腦缺血性損傷，并對(duì)腦缺血再灌注大鼠產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。同時(shí)，相關(guān)研究表明，DE在各種體外和體內(nèi)模型中，已報(bào)道DEX通過抑制腦和周圍組織的凋亡、壞死和自噬，從而保護(hù)燒傷后缺血再灌注所致腦損傷。[11]

3 結(jié)語：

綜上所述，右美托咪定具有較高的安全性，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，呼吸抑制輕，體內(nèi)代謝快，較少出現(xiàn)譫妄及認(rèn)知障礙，可以廣泛應(yīng)用于重癥燒傷患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。燒傷患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞大量激活以并過量釋放炎癥介質(zhì)，并進(jìn)入持續(xù)免疫抑制及反復(fù)院內(nèi)感染的惡性循環(huán)，可導(dǎo)致多種臟器功能損害。右美托咪定可調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子相關(guān)基因及抗炎因子相關(guān)基因的表達(dá)，使機(jī)體整體炎癥及抗炎反應(yīng)趨于平和，通過糾正機(jī)體過度炎癥反應(yīng)及免疫抑制狀態(tài)而起到對(duì)重癥燒傷患者預(yù)后起到明顯有益的作用。同時(shí)，右美托咪定已被大量研究證實(shí)能夠通過一系列途徑對(duì)心、腦、肺、腎等器官產(chǎn)生保護(hù)作用，其機(jī)制主要包括抗交感、抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡與自噬、調(diào)控免疫反應(yīng)等。隨著對(duì)右美托咪定保護(hù)機(jī)制的不斷深入研究，我們發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以為重癥燒傷患者提供更加安全可靠的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及麻醉方法，對(duì)于改善重癥燒傷患者短期病情變化及遠(yuǎn)期預(yù)后均具有重要意義。

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