汪 勤，陳 勇，張和平

由于子宮頸液基細(xì)胞學(xué)篩查(liquid-based cytology test, LCT)的興起，子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，但子宮頸腺癌的發(fā)病率仍未見明顯下降[1]。非典型腺細(xì)胞(atypical glandular cell, AGC)根據(jù)2014年Bethesda系統(tǒng)進(jìn)行分類：非典型腺細(xì)胞-非特指型(atypical glandular cell, not otherwise specified, AGC-NOS)；非典型子宮頸管細(xì)胞(atypical endocervical cell, AEC)；非典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞(atypical endometrial cell, AMC)和非典型腺細(xì)胞-傾向腫瘤(atypical glandular cells, favor neoplastic, AGC-FN)[2]。有些病例的AGC合并非典型鱗狀細(xì)胞，如：低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)或非典型鱗狀細(xì)胞-不能排除高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(atypical squamous cell-cannot exclude high grade squamous intraepithelial lesion, ASC-H)[3]。本文回顧性分析LCT診斷為AGC患者手術(shù)切除標(biāo)本組織病理學(xué)結(jié)果及HPV分型檢測(cè)結(jié)果，以明確LCT對(duì)于AGC的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2015年5月～2019年12月安徽醫(yī)科大學(xué)婦幼保健臨床學(xué)院/安徽省婦幼保健院35 626例子宮病變患者，經(jīng)LCT診斷有AGC 71例，其中37例AGC手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)診斷與LCT診斷的對(duì)比，并采用HPV分型檢測(cè)。根據(jù)2014年Bethesda系統(tǒng)對(duì)于各種腺細(xì)胞異常標(biāo)本進(jìn)行分類，由于1例LCT診斷為AGC/LSIL患者失訪，本組AGC分為AGC-NOS、AEC、AMC、AGC-FN、AGC/ASC-H和AGC/HSIL。

1.2 方法采用宮頸刷取子宮頸標(biāo)本，按常規(guī)方法制備標(biāo)本。宮頸細(xì)胞學(xué)制片采用液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)BD SurePath(PrepStain；美國(guó)BD公司)。HPV分型檢測(cè)使用PCR技術(shù)進(jìn)行HPV-DNA提取，確定HPV分型，雜交膜條上的Biotin對(duì)照顯色，同時(shí)HPV雜交點(diǎn)也顯色，檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性點(diǎn)為清晰可見的藍(lán)紫色圓點(diǎn)。記錄包括通過(guò)子宮頸活檢和(或)宮頸搔刮術(shù)、子宮內(nèi)膜活檢/診刮術(shù)、宮頸環(huán)形電刀切除(Leep)術(shù)/錐切術(shù)以及全子宮切除術(shù)等手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)診斷的結(jié)果。本組患者進(jìn)行2次或2次以上手術(shù)和(或)1次以上診斷的病例，僅記錄病變最重的組織學(xué)診斷結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各年齡段組織學(xué)診斷結(jié)果比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LCT診斷為AGC的各亞型患病率本組行LCT的患者合計(jì)35 626例，其中71例(0.2%)診斷為AGC，亞分類數(shù)據(jù)詳見表1?；颊咂骄挲g為52.6歲(范圍為24～79歲)，中位數(shù)46歲。

表1 AGC與各亞型的患病率

2.2 AGC不同亞型的組織病理學(xué)診斷本組71例AGC中有37例(52.1%)進(jìn)行組織學(xué)診斷，并進(jìn)行隨訪，平均隨訪時(shí)間為25.2個(gè)月(1～55個(gè)月)。37例AGC(52.1%)腫瘤組織學(xué)特征：6例(16.2%)為子宮頸HSIL(圖1、2)，其中3例(8.1%)為子宮頸原位癌(cervical carcinoma in situ, CCIS)，本組將子宮頸CIN3等同于CCIS，無(wú)浸潤(rùn)性子宮頸鱗狀細(xì)胞癌；11例(29.7%)子宮腺上皮病變，其中包括5例(10.8%)子宮頸浸潤(rùn)性腺癌(圖3)、6例(16.2%)原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)(圖4)；18例(48.6%)子宮內(nèi)膜腫瘤包括4例(10.8%)子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生(圖5)及14例(37.8%)子宮內(nèi)膜腺癌，子宮內(nèi)膜腺癌有11例(29.7%)子宮內(nèi)膜樣癌(圖6)及3例(8.1%)子宮內(nèi)膜漿液性癌；1例(2.7%)卵巢高級(jí)別漿液性癌；另有1例LCT診斷為AMC，組織學(xué)結(jié)果正常(表2)。

表2 AGC不同亞型的組織學(xué)診斷結(jié)果

①②③④⑤⑥

2.3 AGC患者年齡與病變類型的比較15例AGC-FN組的中位年齡為56歲(36～72歲)，7例AEC組的中位年齡為39歲(31～79歲)，12例AMC組中位年齡為56歲(37～59歲)。37例患者中有18例(48.6%)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變；6例(16.2%)子宮頸鱗狀上皮病變。子宮內(nèi)膜病變患者年齡≥40歲組的發(fā)病率高于子宮頸鱗狀上皮病變(P<0.05)。子宮頸腺上皮病變患者年齡≥40歲組的發(fā)病率高于子宮頸鱗狀上皮病變(P<0.05，表3)。1例卵巢高級(jí)別漿液性癌患者被除外。

表3 AGC患者年齡與病變類型的比較[n(%)]

2.4 AGC的FIGO分期37例經(jīng)手術(shù)診斷為AGC的患者中，惡性病變20例(54.1%)。子宮頸癌包括4例子宮頸浸潤(rùn)性腺癌，1例子宮頸微偏腺癌；子宮內(nèi)膜癌包括11例子宮內(nèi)膜樣癌，3例子宮內(nèi)膜高級(jí)別漿液性癌；另有1例卵巢高級(jí)別漿液性癌。子宮頸癌患者FIGO分期為11例ⅠA1期，3例ⅠA2期，1例ⅠB1期，1例ⅠB2期；子宮內(nèi)膜癌患者FIGO分期為2例ⅠA期，5例ⅠB期，2例ⅠC期，5例ⅢC1期；1例卵巢癌患者為ⅡA期。因此，20例患者中有15例(75.0%)的腫瘤FIGO分期為Ⅰ或Ⅱ期。

2.5 AGC不同亞型的HPV陽(yáng)性率37例AGC中AEC組HPV陽(yáng)性率(85.6%)高于AMC組(0)(P=0.015)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。嚴(yán)重子宮頸病變者(包括子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變與子宮頸腺上皮病變)的陽(yáng)性率高于子宮內(nèi)膜病變(P<0.05，表5)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 AGC不同亞型的HPV陽(yáng)性率

表5 組織學(xué)診斷子宮頸病變與子宮內(nèi)膜病變患者的HPV陽(yáng)性率

3 討論

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道LCT中AGC的檢出率為0.18%～0.74%[4]，各數(shù)據(jù)之間的差異源于收集樣本方法及標(biāo)本制備、篩選的規(guī)模以及受試者數(shù)量[5]。本組結(jié)果與其他AGC報(bào)道的結(jié)果基本一致，但增加了AGC不同亞型、不同年齡組均有不同的組織學(xué)診斷；復(fù)雜性不典型增生/子宮內(nèi)膜癌是本組中AGC患者最常見的組織學(xué)診斷，其次是子宮頸AIS/腺癌，CIN2/3明顯少于復(fù)雜性不典型增生/子宮內(nèi)膜癌或子宮頸AIS/腺癌，與部分文獻(xiàn)報(bào)道相符[6]。本組AGC患者中，AGC-FN患者的惡性病變檢出率為86.6%，惡性病變的發(fā)生率高于其他報(bào)道[7]。LCT診斷為AMC和AGC-FN比其他AGC亞型更能預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜腫瘤的發(fā)生，提示AGC的出現(xiàn)可以作為腺癌的高危診斷指標(biāo)。AGC患者的各種組織學(xué)診斷從良性到惡性不等，證明LCT可以為患者提供有效、可靠的臨床治療建議。美國(guó)陰道鏡及宮頸病理學(xué)學(xué)會(huì)(ASCCP)指南對(duì)經(jīng)LCT診斷為AGC的患者，均建議進(jìn)一步行陰道鏡檢查和組織學(xué)活檢[8]，對(duì)于年齡40歲以上有子宮內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)的患者，最好考慮行子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查或子宮內(nèi)膜診刮，從而有助于通過(guò)早期手術(shù)治療改善預(yù)后[9]。

根據(jù)LCT診斷AGC亞型的分類判斷子宮頸或子宮內(nèi)膜病變的部位比較困難，且具有主觀性。目前，HPV檢測(cè)、子宮頸細(xì)胞塊的制作[10]與免疫組化雙染(p16/Ki-67)已經(jīng)被認(rèn)為在AGC的鑒別診斷中具有重要價(jià)值，可能有助于病理學(xué)醫(yī)師提高AGC的診斷準(zhǔn)確性以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療[11]。本組18例子宮內(nèi)膜癌和1例卵巢癌均行HPV檢測(cè)，結(jié)果顯示：37例LCT診斷為AGC且HPV檢測(cè)為陽(yáng)性患者中有15例(40.5%)子宮頸嚴(yán)重病變(包括CIN2/3或AIS/浸潤(rùn)性腺癌)；12例LCT診斷為AMC的患者HPV檢測(cè)均陰性，與Castle等[12]報(bào)道相符。AGC初始檢查中進(jìn)行HPV檢測(cè)具有重要作用，其表明除了患者年齡外，HPV陽(yáng)性結(jié)果在患者的后續(xù)治療中也可能是至關(guān)重要的。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持對(duì)細(xì)胞學(xué)診斷為AGC的患者，均需進(jìn)一步行陰道鏡檢查或子宮頸活檢的建議[13]。HPV陰性的AGC患者在LCT中被發(fā)現(xiàn)，則提示存在子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

總之，比較AGC不同亞型、年齡和組織學(xué)診斷結(jié)果，提示發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤性病變的發(fā)生部位和腫瘤組織學(xué)類型均有所不同。雖然AGC的發(fā)生率較低，但由于潛在的癌前病變或惡性病變的實(shí)質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)較高，故其在臨床上仍具有重要意義。陰道鏡檢查和活檢、子宮頸管搔刮術(shù)和子宮內(nèi)膜活檢術(shù)應(yīng)適用于所有診斷為AGC的患者，特別是40歲以上、處于絕經(jīng)期或有異常陰道出血的婦女。本組發(fā)現(xiàn)有89.2%的AGC患者組織學(xué)診斷為癌前病變或惡性腫瘤，有75.0%的惡性腫瘤FIGO分期為Ⅰ或Ⅱ期，表明LCT為篩查工具的重要性。因?yàn)樽訉m內(nèi)膜癌和卵巢癌均與HPV感染無(wú)關(guān)，所以僅通過(guò)HPV檢測(cè)可能無(wú)法篩查出這些腫瘤性病變。本組結(jié)果表明，HPV檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)AGC患者子宮頸HSIL的風(fēng)險(xiǎn)有意義，但對(duì)評(píng)估子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著價(jià)值。綜上所述，LCT、HPV檢測(cè)與患者年齡的結(jié)合，可以有效幫助臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行合理的治療。