王文珊，石海燕，呂炳建

近年來(lái)，一類具有胃型分化特征的子宮頸良性和惡性腺體病變逐漸被大家關(guān)注[1]。但胃型腺體病變的癌前病變?nèi)晕吹玫胶芎玫年U述。子宮頸胃型原位腺癌(gastric-type adenocarcinoma in situ, gAIS)是新近報(bào)道的子宮頸原位腺癌的一種特殊類型[2]，目前，對(duì)該病變的臨床病理特征和生物學(xué)行為尚未充分認(rèn)識(shí)。本文報(bào)道2例非HPV相關(guān)的子宮頸gAIS，以進(jìn)一步擴(kuò)展對(duì)這一子宮頸腺體癌前病變的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1，44歲，因子宮頸接觸性出血就診。子宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查無(wú)異常。本院行陰道鏡下子宮頸活檢提示腺上皮異型增生，后續(xù)在外院行子宮頸錐切術(shù)。例2，56歲，因經(jīng)期延長(zhǎng)伴經(jīng)量增多7個(gè)月，門診以“子宮腺肌癥”入院。術(shù)前子宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查報(bào)告“非典型腺細(xì)胞，無(wú)具體指定(AGC-NOS)”，子宮頸活檢病理報(bào)告“子宮頸黏膜慢性炎，局部腺體伴幽門腺化生及不典型增生”。遂行子宮全切術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)。2例HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)(Aptima)均陰性。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，HE染色，光鏡檢查。免疫組化染色采用EnVision兩步法，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書。所用抗體包括Ki-67、p16、p53、CK7、CK20、MUC-6、ER、PR、PAX2。

2 結(jié)果

2.1 眼觀例1為子宮頸活檢組織。例2為子宮全切標(biāo)本，大小12 cm×10 cm×7 cm，肌層厚4 cm，肌層切面見條紋增粗，子宮頸大小2 cm×2.5 cm×2 cm，黏膜面光，切面無(wú)殊。

2.2 鏡檢子宮頸黏膜內(nèi)腺體分布正常，部分腺體內(nèi)折，局部呈微乳頭狀突起。腺上皮細(xì)胞復(fù)層排列，極向紊亂。細(xì)胞邊界清晰，細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜酸性、粉染或泡沫樣。例1，細(xì)胞輕度異型，細(xì)胞核輕微增大、深染，核分裂象罕見(圖1)。例2，細(xì)胞異型性較大，細(xì)胞核增大、深染，核膜不規(guī)則，核仁較明顯，偶見核分裂象和凋亡小體(圖2)。偶見杯狀細(xì)胞。2例病變周圍均可見單純性胃腺化生(simple gastric metaplasia, SGM)，腺體由柱狀細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞核位于基底，無(wú)異型，細(xì)胞質(zhì)豐富、透亮，邊界較清楚。例2呈多灶、跳躍分布。

①②③④

2.3 免疫表型2例MUC-6均陽(yáng)性(圖3)，ER、PR、p16、PAX2陰性，Ki-67增殖指數(shù)30%～40%(圖4)，例2 p53彌漫強(qiáng)陽(yáng)性(“突變型”表達(dá))。SGM中MUC-6強(qiáng)陽(yáng)性。

2.4 病理診斷子宮頸胃型原位腺癌。

2.5 隨訪例1術(shù)后隨訪4個(gè)半月，例2術(shù)后隨訪5個(gè)月，目前情況均良好。

3 討論

子宮頸癌篩查技術(shù)的普及使得子宮頸癌的總體發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，但是子宮頸腺癌的發(fā)病率相對(duì)升高。根據(jù)與高危型HPV感染的關(guān)系，子宮頸腺癌可分HPV感染相關(guān)與不相關(guān)兩大類[3]。大多數(shù)子宮頸腺癌與高危型HPV感染相關(guān)，原位腺癌是HPV相關(guān)子宮頸腺癌明確的癌前病變。10%～20%的子宮頸腺癌與高危型HPV感染無(wú)關(guān)，其中大多數(shù)為胃型腺癌。胃型腺癌形態(tài)學(xué)多樣，包括分化好的微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma, MDA)和分化差的非微偏離腺癌，胃型腺癌的癌前病變迄今并不十分明確。子宮頸胃型分化腺體病變包括A型隧道狀腺叢、葉狀增生、不典型葉狀增生和胃型腺癌等一組病變。其中，不典型葉狀增生和胃型腺癌的發(fā)生關(guān)系密切[4]。近來(lái)，人們認(rèn)識(shí)到一類新的子宮頸胃型腺癌前驅(qū)病變，Talia等[2]在2017年將其命名為gAIS。gAIS非常少見，文獻(xiàn)報(bào)道僅10余例[5-7]。目前對(duì)于gAIS形態(tài)特征認(rèn)識(shí)還不充分，容易漏診和誤診。在此，本文報(bào)道2例子宮頸gAIS，以拓展對(duì)其的認(rèn)識(shí)。

gAIS患者年齡25～74歲，平均53歲。病變通常位于或緊鄰子宮頸移行區(qū)。子宮頸黏膜內(nèi)腺體保留原有分布及形態(tài)，上皮被具有胃型(幽門腺)分化的腺上皮取代，細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜酸性、粉染或泡沫樣，細(xì)胞邊界較清楚，半數(shù)以上病例可有數(shù)量不等的腸型上皮。上皮出現(xiàn)類似于不典型葉狀增生的異型性，包括細(xì)胞核增大、核形不規(guī)則、核仁明顯、染色質(zhì)增粗、細(xì)胞極向喪失、偶見核分裂或凋亡小體、腺體內(nèi)折或具有纖維血管間質(zhì)的乳頭樣結(jié)構(gòu)等[2]。細(xì)胞異型程度不一，大多比較輕微。免疫組化胃幽門黏液標(biāo)記MUC-6和HIK1083陽(yáng)性，ER、PR陰性，Ki-67增殖指數(shù)高低不一(1%～40%)，多數(shù)病例p53呈突變型表達(dá)模式。gAIS與高危型HPV感染無(wú)關(guān)，p16呈斑片狀陽(yáng)性或陰性，HPV分子檢測(cè)均陰性。

gAIS需與子宮頸普通型原位腺癌、不典型葉狀增生、MDA等鑒別。gAIS和普通型原位腺癌均為子宮頸腺上皮內(nèi)病變，但普通型原位腺癌腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)缺乏胃型分化特征，細(xì)胞異型性明顯，腺腔緣核分裂和細(xì)胞凋亡較常見，p16彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，高危型HPV檢測(cè)陽(yáng)性。gAIS、不典型葉狀增生和MDA均有胃型分化特征和不同程度的細(xì)胞異型性。與非典型葉狀增生不同的是，gAIS缺乏由叢狀增生的小腺體圍繞一個(gè)擴(kuò)張導(dǎo)管形成小葉的結(jié)構(gòu)特征。MDA是分化極好的胃型腺癌，由大小不等、形狀各異的“雞爪樣”腺體組成，任意浸潤(rùn)子宮頸壁，常達(dá)間質(zhì)深部。MDA的細(xì)胞異型性和間質(zhì)反應(yīng)往往輕微而局限，其與gAIS最主要的區(qū)別在于病變位于子宮頸間質(zhì)內(nèi)的深度超過(guò)正常腺體，或病變腺體接近厚壁血管，如果出現(xiàn)脈管和神經(jīng)累犯也可以支持惡性診斷。而gAIS病變僅局限于先前存在的正常頸管上皮，保留子宮頸腺體原有正常結(jié)構(gòu)，無(wú)間質(zhì)浸潤(rùn)，亦無(wú)脈管和神經(jīng)累犯。

本組2例病變與上述gAIS病理特征符合，此外還有兩點(diǎn)發(fā)現(xiàn)值得關(guān)注。例1腺上皮細(xì)胞僅有輕度異型，易被忽略。Talia等[2]也發(fā)現(xiàn)大多數(shù)gAIS(8/9)為低級(jí)別細(xì)胞異型。這使得gAIS與SGM、子宮頸葉狀腺增生等伴胃型分化的良性腺體病變鑒別較為困難，因?yàn)檫@些病變的免疫表型多有重疊。本組2例gAIS均不表達(dá)PAX2。PAX2是維持午非氏管、腎及苗勒氏管發(fā)育與分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，其在正常子宮頸腺上皮、隧道樣腺叢、輸卵管化生、子宮頸葉狀增生中呈陽(yáng)性，而在大多數(shù)原位腺癌、普通型腺癌、胃型腺癌等子宮頸惡性腺上皮病變中表達(dá)缺失[8-9]。因此，PAX2表達(dá)丟失有助于gAIS的診斷。本文例2呈多中心、跳躍性分布的特點(diǎn)，這在文獻(xiàn)中未曾報(bào)道。Talia等[2]報(bào)道的9例gAIS中3例病變延伸到子宮下段，其中2例累及子宮內(nèi)膜。鑒于gAIS這些生長(zhǎng)特點(diǎn)，加之胃型腺癌預(yù)后總體較差，易發(fā)生腹腔、大網(wǎng)膜等部位轉(zhuǎn)移[10-11]，作者認(rèn)為對(duì)于單純子宮頸錐切的gAIS患者，即使手術(shù)切緣陰性，仍建議長(zhǎng)期隨訪。對(duì)于沒有生育需求的患者，建議切除子宮以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

總之，gAIS是一類與非HPV感染相關(guān)的少見子宮頸腺上皮原位病變。提高對(duì)該病變臨床病理特征及鑒別診斷的準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)，可避免漏診和過(guò)度診斷。目前對(duì)該病變的臨床轉(zhuǎn)歸、發(fā)病機(jī)制和分子機(jī)制并不十分清楚，因此還需要多中心大樣本的深入探究。