陳杏凱，張海霞

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京210008

近年來耐藥的革蘭陽性菌感染越來越成為臨床需要重視的問題，其與皮膚感染、肺炎和菌血癥都有關(guān)，引起的感染死亡率高[1]。當(dāng)前的專家共識推薦利奈唑胺用于耐藥革蘭陽性菌的治療[2]。利奈唑胺為第一個惡唑烷酮類的合成抗生素，通過作用于細(xì)菌70S 復(fù)合物，終止蛋白合成，從而起到抗菌作用[3]。與萬古霉素等糖肽類抗生素相比，利奈唑胺[4]臨床療效差異大，傳統(tǒng)的臨床給藥方案大多依賴臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)與藥敏結(jié)果，往往難以達(dá)到預(yù)期治療效果。當(dāng)前通常采用藥物濃度監(jiān)測方法 （therapeutic drug monitoring，TDM）作劑量調(diào)整，但鑒于有研究報道其谷濃度在同樣劑量下差異達(dá)到10～20 倍[5]，即如何進(jìn)行調(diào)整仍是一個難題。

本研究將抗菌藥物的藥動/藥效理論與革蘭陽性菌監(jiān)測結(jié)果相結(jié)合，擬通過蒙特卡羅模擬優(yōu)化利奈唑胺給藥方案，以期能為臨床合理使用利奈唑胺提供參考。

1 材料與方法

1.1 藥動學(xué)參數(shù)

中國成人患者利奈唑胺的藥代動力學(xué)參數(shù)由以中國成人患者為研究對象的公開發(fā)表的文獻(xiàn)得出：V 為（42.92±24.40）L；CL 為（10.20±4.28）L·h-1；t1/2為（3.27±2.1）h，其中CL 為表觀清除率，V 為表觀分布容積，t1/2為半衰期[6]。

1.2 藥效學(xué)模型

利奈唑胺是一種具有持續(xù)抗生素后效應(yīng)的時間依賴性抗生素[7]，為保證臨床使用利奈唑胺的有效性，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道將利奈唑胺的PK/PD 指數(shù)定為AUC0～24h/MIC≥100 或100%f T＞MIC[8，9]，當(dāng)兩者出現(xiàn)結(jié)果不一致時，則優(yōu)先考慮AUC0～24h/MIC 所得結(jié)果。其中AUC0～24h為每日血藥濃度曲線下面積，MIC 為最低抑菌濃度，公式為：AUC0～24h=Dose/CL。

Dose 為24 h 給藥劑量；f T＞MIC 指游離藥物濃度高于最低抑菌濃度時間占給藥間隔時間的比例，計(jì)算公式為：f T＞MIC＝（ln （Dose×f/V）-ln（MIC））/（CL×τ/V）×100%。

f 為游離藥物百分?jǐn)?shù)，利奈唑胺為0.69，τ 為給藥間隔。

1.3 革蘭陽性菌監(jiān)測報告MIC

利奈唑胺對各種革蘭陽性菌的藥敏試驗(yàn)與耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)來自于2017～2018 年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告[10]。該研究對來自全國19 家三甲醫(yī)院共2422 株革蘭陽性菌進(jìn)行MIC 測定，來源包括血標(biāo)本、分泌物、痰標(biāo)本、尿標(biāo)本和引流液等，由中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一用平皿/肉湯二倍稀釋法測定，其MIC 值分布見表1。

1.4 蒙特卡羅模擬

根據(jù)“1.2”項(xiàng)下的公式分別計(jì)算對于不同給藥方案 （600 mg q24h，1200 mg q24h；600 mg q12h，900 mg q12h） 時利奈唑胺對不同MIC 值菌屬的藥效學(xué)目標(biāo)達(dá)標(biāo)概率（probability of target attainment，PTA）；并采用美國Oracle 公司Crystal ball 軟件（V11.1.2.4.000）進(jìn)行蒙特卡羅模擬，其中假設(shè)藥動學(xué)參數(shù)符合對數(shù)正態(tài)分布，MIC 值服從自定義分布，運(yùn)行計(jì)算5000 次，置信區(qū)間為95%，計(jì)算對MIC 群體達(dá)到某一目標(biāo)累計(jì)反應(yīng)分?jǐn)?shù)（Cumulative fraction of response，CFR），其公式為：

其中PTAi 為不同MIC 值所對應(yīng)的PTA，F(xiàn)i 為不同MIC 值的分布相對概率，其表示各MIC 水平下細(xì)菌數(shù)百分率與相應(yīng)達(dá)標(biāo)概率值乘積之和。

PTA 和CFR 均是概率的百分?jǐn)?shù)，通過比較它們的大小來評價抗生素給藥方案，通常以≥90%評價方案是否合理[11]。當(dāng)知道患者所染菌MIC 值時采用PTA作為評價指標(biāo)，不知時采用CFR 作為評價指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 不同利奈唑胺給藥方案的PTA 值

中國成人患者采用不同利奈唑胺給藥方案后藥效學(xué)指標(biāo)AUC0～24h/MIC≥100 和100%f T＞MIC 的計(jì)算結(jié)果分別見圖1 和圖2。

利奈唑胺的所有給藥方案隨MIC 值的增大，其PTA 均下降。對于藥效學(xué)指標(biāo)AUC0～24h/MIC≥100，當(dāng)MIC≤0.5 mg·L-1時，當(dāng)前所有給藥方案都能達(dá)到PTA≥90%，當(dāng)MIC 為1 mg·L-1時，只有600 mg q24h 不能夠達(dá)到目標(biāo)，當(dāng)MIC 為2 mg·L-1時，只有900 mg q12h 能夠達(dá)到目標(biāo)，當(dāng)MIC≥4 mg·L-1時，當(dāng)前所有給藥方案都不能達(dá)到目標(biāo)。對于藥效學(xué)指標(biāo)100%f T＞MIC，當(dāng)MIC≤2 mg·L-1時，當(dāng)前所有給藥方案只有600 mg q12h 和900 mg q12h 能達(dá)到PTA≥90%，當(dāng)MIC≥4 mg·L-1時，當(dāng)前所有給藥方案都不能達(dá)到目標(biāo)。

2.2 不同利奈唑胺給藥方案后計(jì)算不同革蘭陽性菌的CFR 值

不同利奈唑胺給藥方案后，根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)AUC0～24h/MIC≥100 和100%f T＞MIC，計(jì)算金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌和肺炎鏈球菌的CFR 值，見表2 和表3。

表2 不同利奈唑胺給藥方案后根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)AUC0～24h/MIC≥100 計(jì)算所得不同菌種CFR

針對金黃色葡萄球菌，對于藥效學(xué)指標(biāo)AUC0～24h/MIC≥100 和100%fT＞MIC，都只有900mg q12h 能夠達(dá)標(biāo)；針對表皮葡萄球菌，對于藥效學(xué)指標(biāo)AUC0～24h/MIC ≥100，1200 mg q24h、600 mg q12h 和900 mg q12h 能夠達(dá)標(biāo)，而對于藥效學(xué)指標(biāo)100%f T＞MIC，600 mg q12h 和900 mg q12h 能夠達(dá)標(biāo)；針對糞腸球菌，只有對于藥效學(xué)指標(biāo)100%f T＞MIC 時900 mg q12h 能夠達(dá)標(biāo)；對于屎腸球菌，無論是藥效學(xué)指標(biāo)AUC0～24h/MIC≥100 還是100%fT＞MIC，都只有900 mg q12h 能夠達(dá)標(biāo)；針對肺炎鏈球菌，對于藥效學(xué)指標(biāo)AUC0～24h/MIC≥100，所有方案都能夠達(dá)標(biāo)，而對于藥效學(xué)指標(biāo)100%f T ＞MIC，600 mg q12h 和900 mg q12h 能夠達(dá)標(biāo)。

表3 不同利奈唑胺給藥方案后根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)100%f T＞MIC 計(jì)算所得不同菌種CFR

3 討論

抗菌藥物作為我國臨床使用最廣泛的一類藥物，其使用量約占所有臨床用藥的30%～50%。當(dāng)前對于如何合理使用抗菌藥物，國家相關(guān)部門已經(jīng)實(shí)施了數(shù)年的專項(xiàng)整治活動，進(jìn)行細(xì)菌耐藥監(jiān)測是其中的一個重點(diǎn)環(huán)節(jié)。根據(jù)2017～2018 年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告顯示，我國甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌和甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌檢出率分別為33.2%和85.7%[11]，說明臨床耐藥的革蘭陽性菌形勢依然嚴(yán)峻，其給于臨床抗感染治療帶來了極大的挑戰(zhàn)。本研究使用蒙特卡羅模擬技術(shù)并結(jié)合細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告的相關(guān)數(shù)據(jù)，探討了不同利奈唑胺給藥方案下臨床不同MIC 值革蘭陽性菌的臨床達(dá)標(biāo)率，為中國成人患者的利奈唑胺合理使用提供一些參考依據(jù)。

根據(jù)2017～2018 年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告數(shù)據(jù)，肺炎鏈球菌和表皮葡萄球菌對利奈唑胺MIC50、MIC90分別為0.5、0.5 mg·L-1和0.5、1 mg·L-1。根據(jù)本研究結(jié)果顯示，臨床目前最常用治療方案600 mg q12h 和900 mg q12h 對于不同藥效學(xué)指標(biāo)其PTA和CFR 值均能夠達(dá)到90%以上、且結(jié)果差異小，表明對于肺炎鏈球菌和表皮葡萄球菌引起的感染患者，利奈唑胺600 mg q12h 的給藥方案仍然選用。針對金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和屎腸球菌，其對利奈唑胺MIC50、MIC90都為2 mg·L-1，其與歐洲藥敏試驗(yàn)委員會（EUCAST）[12]研究中關(guān)于利奈唑胺的PK/PD 轉(zhuǎn)折點(diǎn)為2 mg·L-1相一致。不管是對于藥效學(xué)指標(biāo)AUC0～24h/MIC≥100，還是100%f T＞MIC，都只有900 mg q12h 方案的PTA 和CFR 值基本能夠達(dá)到90%以上。表明當(dāng)前利奈唑胺600 mg q12h 的給藥方案仍然可以使用；但有一些可能需要結(jié)合MIC 值進(jìn)行調(diào)整、優(yōu)化治療。

本研究的蒙特卡洛模擬結(jié)果顯示，給藥劑量對PTA 的影響大于給藥間隔的影響。因此，對于利奈唑胺的給藥方案而言，如果臨床抗菌療效欠佳（例如PTA 較?。瑧?yīng)優(yōu)先考慮調(diào)整藥物劑量，如由600mg q12h 提高為900 mg q12h，其次才考慮縮短給藥間隔或延長靜脈滴注的時間，這與之前Cai Y 等[6]所做的研究一致。

蒙特卡羅模擬是一種采用不同統(tǒng)計(jì)取樣方法來提供定量問題近似解決方案的隨機(jī)模擬方法[13]，其能夠通過計(jì)算機(jī)軟件部分替代實(shí)際的實(shí)驗(yàn)，從而節(jié)約了大量的時間與金錢成本。該方法在抗菌藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)中的應(yīng)用越來越廣泛，如王小慶等[14]和李永兵等[15]分別使用該方法對美羅培南在CRKP 感染者和硫酸依替米星在大腸埃希菌感染患者中的給藥方案進(jìn)行了優(yōu)化研究。本研究也采取了這一方法，根據(jù)藥物在人體內(nèi)的PK 參數(shù)與MIC值，以各種PK/PD 參數(shù)為目標(biāo)值，模擬出“臨床患者”的達(dá)標(biāo)概率，給出臨床建議。當(dāng)然該方法只是軟件模擬結(jié)果，還需要得到臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)。

綜上所述，本研究基于蒙特卡羅模擬方法與PK/PD 理論，對利奈唑胺在中國成人患者中的不同給藥方案進(jìn)行了評價，當(dāng)前的臨床給藥方案基本能夠達(dá)到臨床療效。當(dāng)然本研究僅是基于單一藥物的蒙特卡羅模擬，臨床使用時還需要充分考慮患者具體生理、病理、合并用藥等情況，這樣才能夠得到比較滿意的個體化給藥方案。