李 祥，藍曉紅，雷文婧，陳 穎，許 銳，陳曙東，臧菊香，周永剛**

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū) 1 藥學科；2 神經(jīng)內(nèi)科，南京210002

慢性阻塞性肺疾病 （COPD） 急性加重（AECOPD） 最常見誘因是呼吸道感染，78%的患者有明確的病毒或細菌感染依據(jù)[1]，其它非感染性誘因包括吸煙、空氣污染、吸入過敏原、外科手術、應用鎮(zhèn)靜藥物、氣胸、胸腔積液、充血性心力衰竭、心律不齊以及肺栓塞等。在眾多的誘因中，如何鑒別細菌感染，目前臨床主要依據(jù)《AECOPD 診治專家共識（2014 年修訂版）》以感染相關的臨床癥狀為主的識別方法。而相關研究顯示[2]，血清降鈣素原（PCT）是廣泛認可且應用的一種高效炎癥標志物，較傳統(tǒng)的白細胞（WBC）、C 反應蛋白（CRP）具有更高的敏感性和特異性[3]。本文通過PCT 水平與“共識”推薦的癥狀評估方法為主導的抗感染治療策略的比較，旨在為臨床AECOPD 患者合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入組標準

（1）既往確診為COPD，入院最近一次肺功能分級為中～重度患者；（2）符合COPD 急性加重的表現(xiàn)（以呼吸道癥狀加重為特征的臨床事件，其癥狀變化程度超過日常變化范圍）；（3） 排除近期胸部手術、甲狀腺髓樣細胞癌、其他呼吸系統(tǒng)疾病及心源性呼吸困難的患者。

1.2 一般資料

選取2016 年7 月～2019 年6 月因AECOPD 住院治療的患者113 例。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，且入選患者已簽署知情同意書。

將113 例患者按就診順序編號，并根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（專家共識[1]指導組）60 例和治療組（PCT 水平指導組）53 例。兩組性別、年齡、體質指數(shù)、近期肺功能分級（主要評價指標為第1 秒用力呼氣容積占預計值的百分比，即FEV1 占預計值%）等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患者一般情況比較

1.3 治療方案

對照組根據(jù)《AECOPD 診治專家共識》推薦，符合以下三點之一，即采用相應的抗菌藥物治療：①在AECOPD 時，以下3 種癥狀同時出現(xiàn)：呼吸困難加重、痰量增加、痰液變膿性；②患者僅出現(xiàn)以上3種癥狀中的2 種、但包括痰液變膿性這一癥狀；③嚴重的急性加重，需要有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣[2]。臨床癥狀穩(wěn)定72 h 后停用抗菌藥物。

治療組根據(jù)PCT 不同水平啟動抗感染治療，PCT≥0.25 μg·L-1，行經(jīng)驗性抗感染；入院PCT＜0.10 μg·L-1，不給予抗菌藥物；患者發(fā)病時間＜6 h 時PCT＜0.10 μg·L-1或入院時發(fā)病時間未明，PCT＜0.25 μg·L-1患者，予以觀察，次日續(xù)測PCT，若PCT≥0.25 μg·L-1，行抗感染。治療組患者分別于治療開始后第1、4、7、10 天檢測血清PCT 濃度。對于入院時已經(jīng)應用抗菌藥物的患者，PCT＜0.25 μg·L-1時停用已經(jīng)使用的抗菌藥物；其他患者與基線值比較，PCT 質量濃度下降＞80%，停用抗菌藥物[4]。

1.4 觀察指標

以抗菌藥物使用率、抗菌藥物使用時間、住院時間作為觀察指標。

1.5 血清PCT 測定

空腹采取靜脈血3mL，3000r·min-1離心10 min，分離血清，立即用雙向側流免疫法測定，儀器為Relia 降鈣素原監(jiān)測儀（深圳瑞萊生物工程公司），嚴格按操作規(guī)程操作。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS13.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均值±標準差（）表示，多組間比較采用方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療情況

對照組60 例中未使用抗菌藥物7 例，使用抗菌藥物53 例，其中抗菌藥物使用時間≥14 d 的4例（1 例住院期間并發(fā)心衰，3 例動脈血氣分析示Ⅱ型呼衰），具體使用時間分別為14、16、17、21 d。治療組未使用抗菌藥物11 例，全程監(jiān)測PCT 均＜0.10 μg·L-1；使用抗菌藥物42 例（入院時血清PCT≥0.25 μg·L-1共27 例，PCT＜0.25 μg·L-1共26 例，次日續(xù)測PCT≥0.25 μg·L-1共15 例），其中抗菌藥物使用時間≥14 d 的5 例（1 例住院期間并發(fā)心衰、3例動脈血氣分析示Ⅱ型呼衰、1 例出現(xiàn)膿毒血癥），具體使用時間分別為15、15、17、19、26 d。見表2。

兩組均根據(jù)臨床癥狀予以相同常規(guī)治療，包括吸氧（控制性氧療1～2 L·min-1）、靜脈化痰（氨溴索/溴己新）、口服止咳（棕色合劑/蘇黃止咳膠囊）、吸入擴充支氣管（沙丁胺醇/特布他林+異丙托溴胺+布地奈德/倍氯米松霧化吸入）、口服/靜脈抗炎（潑尼松/潑尼松龍/甲潑尼龍）等。

2.2 兩組抗菌藥物使用率、抗菌藥物平均使用時間、平均住院時間比較

表2 兩組抗菌藥物使用時間

治療組抗菌藥物使用率、抗菌藥物平均使用時間、平均住院時間均較對照組顯著降低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組抗菌藥物使用率、抗菌藥物平均使用時間、平均住院時間比較

3 討論

感染是AECOPD 的重要誘因之一[5]。長期以來，國內(nèi)對AECOPD 患者抗菌藥物的使用率高達70%～85%[6]，多為經(jīng)驗性用藥，且治療周期長，極大增加了細菌耐藥及二重感染的風險。在倡導合理使用抗菌藥物、延緩細菌耐藥的背景下，傳統(tǒng)的給藥策略面臨著挑戰(zhàn)。一般的感染鑒別方法，應用于AECOPD患者存在較大弊端。主要原因：①患者多為老年人，機體反應能力較差，常伴免疫功能低下，在急性加重期即使存在細菌感染，其體溫、血象等感染相關實驗室指標變化也不明顯；②COPD 作為慢性支氣管炎發(fā)展到一定階段的產(chǎn)物，影像學對于陳舊感染病灶和新發(fā)感染病灶的甄別特異性不強；③細菌培養(yǎng)因其較低的檢出率和較長的檢測時限，遠遠不能滿足臨床的實際需要，經(jīng)驗性抗感染治療是實際工作的常態(tài)。

因此，目前《AECOPD 診治專家共識（2014 年修訂版）》 推薦基于癥狀為導向的經(jīng)驗性抗感染治療策略，在一定程度上提升了抗菌藥物合理使用水平；但呼吸困難、咳嗽等癥狀并不是感染的特異性癥狀，用于此類患者感染的判斷可能存在一定偏差。探尋敏感標志物，對于AECOPD 誘因的早期鑒別、指導臨床合理用藥具有重要意義。

PCT 是降鈣素前肽糖蛋白，是在發(fā)生細菌感染時釋放到血液的可溶性蛋白質[7]。正常狀態(tài)下PCT在血清中的濃度較低，約為0.1 μg·L-1，機體發(fā)生細菌感染2～3 h 后PCT 即可開始升高，6～12 h 可達到峰值[8-12]，且明顯高于病毒、非典型病原體（軍團菌除外）和結核菌導致的感染[13]。Shimetani N 等[14]在PCT和CRP 判斷細菌感染的研究中發(fā)現(xiàn)，PCT 是敏感性、特異性最佳的標志物，在早期診斷、判斷預后等方面優(yōu)于CRP。同時PCT 的血清濃度可能與微生物入侵的嚴重程度相關，目前已被作為細菌感染疾病的早期診斷、嚴重程度評價、預后判斷和指導抗菌藥物應用的重要指標[15]。

考慮到PCT 血清濃度與細菌感染發(fā)生的關系，本研究在入組時，對于發(fā)病時間＜6h 內(nèi)PCT＜0.10μg·L-1的患者次日予以監(jiān)測。結果顯示，有15 例住院第二天血清PCT 水平≥0.25 μg·L-1。因此，在起病初期以及在住院期間病情發(fā)生變化時，應予持續(xù)監(jiān)測PCT，以免耽誤感染的治療。

在PCT 判斷細菌感染的折點選取上，主要綜合以下研究結果。在呼吸系統(tǒng)感染中，PCT＜0.25 μg·L-1的患者中細菌感染的可能性較低[4]。劉盛盛等[16]研究顯示：PCT≥0.25 μg·L-1開始抗感染治療，PCT 組比常規(guī)組抗菌藥物使用率降低19.8%，PCT 組抗菌藥物使用時間、住院費用均明顯低于常規(guī)組（P＜0.05）。因此，本研究以血清PCT≥0.25 μg·L-1為抗菌藥物是否使用的判斷折點。在排除其它可能導致血清PCT 升高的因素之后（如外科手術和創(chuàng)傷、器官移植、腎功能不全、腫瘤、血液病、自身免疫性疾病、胰腺炎等[4]），本次研究顯示：治療組與對照組比較，抗菌藥物使用率無顯著性差異（P＞0.05），因此，臨床可借鑒“共識”推薦的對于感染經(jīng)驗性判斷來把握初始抗感染的適應證，臨床實際可操作性強，這對于一部分感染病情危重患者的即刻治療具有重要意義。

在指導抗菌藥物使用療程方面，感染控制后PCT會很快降至正常，是停用抗菌藥物的參考指標[17]。本研究采用住院期間持續(xù)監(jiān)測的方式，對于入院時已經(jīng)服用抗菌藥物的患者，PCT＜0.25 μg·L-1時停用已經(jīng)使用的抗菌藥物；其他患者與基線值比較，PCT 質量濃度下降＞80%，停用抗菌藥物[4]。本研究顯示，治療組抗菌藥物平均使用時間、平均住院時間均較對照組顯著降低（P＜0.05），與簡榕等[18]根據(jù)血清PCT水平進行AECOPD 的抗菌藥物管理時、可縮短抗菌藥物使用時間的結論一致；在平均住院時間比較上，與馬麗等[19]的研究結論相一致。

還有研究顯示，革蘭陰性菌（G-）感染患者血清PCT 水平顯著高于革蘭陽性菌（G+）感染，可能與G-菌在誘導全身性炎癥反應時，可同時誘導內(nèi)毒素釋放，而后者又是PCT 產(chǎn)生的刺激因子相關[20，21]。近來國內(nèi)一項大型多中心研究也顯示，在884 例AECOPD 患者中，有331 例從痰液培養(yǎng)獲得細菌124株（37.4%），其中78.8%為G-，最為常見的是銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌，其次為流感嗜血桿菌；15%為G+[2]。本研究表明，治療組PCT≥0.25 μg·L-1患者G-菌檢出率為79.2%（42/53），與上述研究結論相似。因此，在經(jīng)驗性抗感染藥物選擇上宜側重于抗G-藥物。

本研究主要以中、重度AECOPD 患者作為研究對象，綜合以上結論顯示：PCT 水平可用于指導中、重度AECOPD 患者抗感染治療，特別是在抗感染治療療程的把握上，具有較強優(yōu)勢；但此結論是否適用于輕度以及極重度AECOPD 患者，需要進一步研究。