沈泓妤 方樂平 許菊青 王琳 樊衛(wèi)飛

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在男性腫瘤相關死亡中位列第一，在女性中位列第二[1]。盡管多數(shù)肺癌病人都接受了系統(tǒng)的治療方案，如手術、化療、放療、靶向治療等，但他們的5年生存率只有不到15%[2]。部分病人在確診時已為晚期，失去了手術機會，治療手段有限，其生存率更低。惡性腫瘤病人營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達40%～80%[3]，對病人的預后產(chǎn)生了極大的影響。近年來的文獻報道證實，生物電阻抗是多種慢性病(如艾滋病、肝硬化、COPD)以及血液透析病人的預后指標[4-6]。相位角作為生物電阻抗的重要指標之一，與惡性腫瘤的預后也有顯著相關性[7-8]。國外已有較少研究提示，相位角水平與晚期肺癌病人的生存期具有較好的相關性[7]，但缺乏在我國人群中的相關報道。本研究旨在我國人群中探討相位角水平對晚期肺癌病人預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集南京醫(yī)科大學附屬老年醫(yī)院血液腫瘤科2017年1月至2019年6月期間收治的老年晚期肺癌病人。納入標準：(1)經(jīng)病理學和(或)影像學確診為晚期肺癌，醫(yī)生判斷處于疾病的舒緩期同時病人愿意接受腫瘤姑息治療(不進行任何的抗腫瘤治療)；(2)年齡60～95歲，沒有嚴重的認知障礙。排除標準：(1)具有放化療、靶向治療、免疫治療的適應證；(2)因急性炎癥、感染性疾病、心腦血管疾病導致短期內(nèi)死亡的病例。

1.2 方法 所有病人在住院后姑息治療前立即收集臨床基線資料：性別、年齡、身高、體質量、病理類型、既往是否抗腫瘤治療，計算BMI。同時測定血液營養(yǎng)代謝指標：血清前白蛋白、白蛋白、轉鐵蛋白、淋巴細胞計數(shù)、hs-CRP。在空腹2 h、禁水1 h后使用人體成分分析儀InBody S10(韓國BioSpace公司)進行生物電阻抗測量，獲得50 kHz條件下的相位角(phase angle)。病人的總生存期(OS)定義為病人第1次來醫(yī)院就診至末次隨訪或死亡的時間。隨訪時間截至2019年11月30日。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件對

2 結果

2.1 病人的臨床病理特征 本研究共納入50例晚期肺癌病人，其中男29例，女21例，年齡60～91歲，平均(75.98±7.78)歲。經(jīng)病理學確診為腺癌28例，鱗癌9例，小細胞癌病人4例，肉瘤樣癌病人1例，大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人1例，未經(jīng)手術或穿刺明確病理的病人7例。既往接受過抗腫瘤治療(包括手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療)的病人31例，初診即為晚期(未接受過治療)的病人19例。按各項目參考區(qū)間臨界值分別分組，BMI按照國際標準(正常范圍為18.5～24.9)，血液學指標根據(jù)我院檢驗科制定的正常范圍，相位角以5°作為臨界值[8]。

2.2 影響晚期肺癌病人預后的危險因素 納入的50例晚期肺癌病人，在最后一次隨訪結束時，所有病人均死亡，中位生存時間為2.1個月(0.23～7.03個月)。單因素分析結果顯示，淋巴細胞計數(shù)、hs-CRP、相位角與晚期肺癌病人的預后均相關。Kaplan-Meier曲線結果表明，病人營養(yǎng)狀況越差, 生存時間越短(表1，圖1)。將單因素分析結果有意義的指標(淋巴細胞計數(shù)、hs-CRP、相位角)作為協(xié)變量納入Cox模型進行多因素分析，結果顯示相位角水平低是病人預后差的獨立危險因素(HR=0.351，95%CI:0.170～0.725，P=0.005)。見表2。

表1 不同臨床病理特征肺癌病人的預后情況

注：A：淋巴細胞計數(shù)； B:hs-CRP;C：相位角圖1 獨立危險因素的生存曲線圖

表2 多因素分析結果

2.3 相位角與臨床病理特征及血液營養(yǎng)指標之間的相關性分析 相位角與病人的性別、BMI、病理類型、既往治療史、白蛋白、轉鐵蛋白、淋巴細胞計數(shù)無關(P>0.05)；相位角與病人的前白蛋白、hs-CRP水平有關(P<0.05)。見表3。

表3 相位角與臨床病理特征及血液營養(yǎng)指標之間的相關性分析

3 討論

全身炎性指標和傳統(tǒng)的營養(yǎng)指標與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預后密切相關[9]。Hs-CRP是由肝臟產(chǎn)生的急性時相蛋白，在惡性腫瘤病人體內(nèi)可明顯升高，其機制可能與腫瘤細胞的大量增殖以及炎性細胞因子的大量釋放有關[10]。研究表明,淋巴細胞的減少會抑制淋巴因子激活的殺傷細胞的功能，從而增強腫瘤的遠處轉移能力[11]。前白蛋白和白蛋白由肝細胞合成，可以反映包括惡性腫瘤在內(nèi)的多種慢性病病人的機體營養(yǎng)狀況[12-13]。轉鐵蛋白是一種金屬結合糖蛋白，除了參與鐵的代謝、調節(jié)鐵離子平衡外，也是癌細胞增殖和發(fā)展的重要因素[14]。Sepesi等[15]報道，高BMI 與非小細胞肺癌病人術后OS的獲益密切相關。本研究表明，在老年晚期肺癌病人中，相位角是比傳統(tǒng)營養(yǎng)指標更能預測生存的因素。

基于生物電阻抗技術在分析人體體液、脂肪、蛋白質等含量上具有無創(chuàng)、迅速、準確的優(yōu)點，人體成分分析儀逐漸受到歡迎。相位角是生物電阻抗測量中一項重要的指標[18]。國外的研究顯示，相位角與包括惡性腫瘤、COPD在內(nèi)的多種慢性疾病的預后具有顯著的相關性[4-6]。在肺癌預后的判斷上，國外的學者將病人隊列按相位角4.58°分層，初步探討發(fā)現(xiàn)：相位角<4.58°的病人的生存期明顯短于>4.58°的病人[7]。然而，相位角預測肺癌病人預后的潛在機制目前尚不明確。相位角除了與病人體內(nèi)的水分含量有關外，還與細胞功能狀態(tài)和生物體細胞膜的完整性有關。相位角的減小常常提示著細胞外基質的減少和細胞凋亡的增加[16]。因此，可推測相位角反映的可能是病人的整體生理功能，但這一推論尚缺乏足夠的依據(jù)支持。

本研究的局限性在于其是單中心的回顧性分析，且樣本量較小，且未評估其他營養(yǎng)指標(如中性粒細胞、上臂肌圍)的預后意義。我們還認為，將分析局限于新診斷的病人(無既往治療史的病人)會更準確，因為它可以評估真實的OS。