韓巧君 連士杰 黃火高

自 1932年 Warren和 Gates詳細(xì)報(bào)道了1259例多原發(fā)惡性腫瘤(multiple primary neoplasms,MPN)[1]后,關(guān)于 MPN的研究逐漸開(kāi)展起來(lái)。在MPN病人中，通常觀察到雙癌，三重癌的發(fā)生率為0.5%，四重或五重癌的發(fā)生率<0.1%[2]。絕大部分MPN發(fā)生在老年人群，而衰老可能改變治療方案。雖然MPN的文獻(xiàn)報(bào)道日益增多，很少文獻(xiàn)闡述如何管理此類病例問(wèn)題。本文報(bào)道我科1例先后患有非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、肺瘢痕癌、膀胱癌4種原發(fā)惡性腫瘤病人的診斷和治療，重點(diǎn)探究對(duì)高齡MPN病人的多學(xué)科管理方法。

1 臨床資料

病人91歲，男性，江蘇人。父親有胃癌史，妻子有宮頸癌病史，育3子均無(wú)惡性腫瘤史。慢性阻塞性肺氣腫病史15年。高血壓病史16年，目前未服用降壓藥物。另對(duì)磺胺藥物過(guò)敏。吸煙1000年支，戒煙16年。非霍奇金淋巴瘤：1996年因發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大住我院，頸部淋巴結(jié)活檢病理診斷為非霍奇金淋巴瘤(免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞型惡性淋巴瘤)。并在301醫(yī)院規(guī)律行化療治療2年，腫大淋巴結(jié)漸消退，但出現(xiàn)雙下肢麻木，考慮：“末梢神經(jīng)炎”。近23年病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，無(wú)特殊異常。目前病情穩(wěn)定，無(wú)任何藥物治療。

前列腺癌：2010年10月因前列腺特異性抗原(PSA)升高在我院行前列腺穿刺活檢確診前列腺癌，2011年4月在我院行放療治療6周，過(guò)程順利。目前未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象，無(wú)骨痛等，PSA正常。

肺疤痕癌：2013年9月查胸部CT：右肺上葉出現(xiàn)條索狀影，較當(dāng)年1月5日明顯增大。腫瘤標(biāo)記物：癌胚抗原為2.2μg/L,甲胎蛋白為1.79μg/L，總PSA為0.03μg/L,游離PSA/總PSA 為33.33%,糖鏈抗原199為6.9 U/mL，鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)為10.6 ng/mL，神經(jīng)烯醇化酶(NSE)為 11.2 ng/mL，血清細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)為1.89 ng/mL，癌抗原72-4 為2.4 U/mL。2014年1月查PET-CT提示：右肺尖條片影，內(nèi)類結(jié)節(jié)樣葡萄糖代謝增高，較2010年6月PET-CT示病變?cè)龃?，代謝增高，考慮瘢痕惡變可能性大，建議活檢。病人及家屬拒絕行穿刺確診。請(qǐng)我院腫瘤聯(lián)合會(huì)診中心讀片會(huì)診，隨訪觀察，定期復(fù)查肺CT。并且病人家屬攜帶病人的病情資料和胸片到北京協(xié)和醫(yī)院相關(guān)科室會(huì)診，考慮病人年齡較大，基礎(chǔ)疾病較多，心肺功能較差，建議保守觀察處理。后續(xù)每半年復(fù)查肺CT均無(wú)變化，我院建議繼續(xù)密切觀察。

膀胱癌：2014年9月起，病人反復(fù)查尿常規(guī)見(jiàn)RBC增多，我院及外院多次尿中細(xì)胞學(xué)檢查到上皮來(lái)源癌細(xì)胞，但查影像學(xué)檢查包括磁共振泌尿系成像、多層螺旋CT泌尿系成像及膀胱鏡未能明確腫瘤位置。2017年2月，我院行膀胱鏡檢查活檢病理確診膀胱高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌，固有膜可見(jiàn)浸潤(rùn)。經(jīng)院內(nèi)外多學(xué)科專家多次會(huì)診，評(píng)估病人無(wú)法耐受外科手術(shù)、全身化療及膀胱放療，若出血嚴(yán)重可考慮介入栓塞治療。2017年3月行數(shù)字減影血管造影(DSA)下膀胱腫瘤供血?jiǎng)用}化療栓塞術(shù)，術(shù)中共注入化療藥物：吉西他濱0.3 g。術(shù)后肉眼血尿消失。但同年4月下旬再次出現(xiàn)肉眼血尿，2017年5月行DSA下膀胱腫瘤供血?jiǎng)用}化療栓塞術(shù)，術(shù)中共注入化療藥物：吉西他濱0.4 g。其后至今反復(fù)肉眼血尿數(shù)次，予抗生素、止血對(duì)癥保守治療后好轉(zhuǎn)，僅鏡下血尿，隨訪期間定期復(fù)查膀胱CT。

2 討論

隨著人口老齡化的趨勢(shì)以及腫瘤診療技術(shù)的提高，惡性腫瘤病人生存期延長(zhǎng)，MPN日趨增多。本病例中，免疫組織化學(xué)檢測(cè)可確保4個(gè)腫瘤是不同來(lái)源的而不是轉(zhuǎn)移性的(其中肺疤痕癌未取活檢)。文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤病人中MPN 發(fā)病率為1.2%～8.4%[3-5]。王成峰等[3]較早報(bào)道的國(guó)內(nèi)大樣本量調(diào)查，40年10萬(wàn)例惡性腫瘤中，MPN占2.0%，呈逐年增多趨勢(shì)，第一腫瘤高發(fā)年齡為50～59歲，第一、 二原發(fā)癌間隔平均為7.3年，雙原發(fā)、三原發(fā)、四原發(fā)和五原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生頻度分別占總MPN的 95.2%、 4.3%、 0.4%和 0.05%。國(guó)內(nèi)最新大樣本量的調(diào)查顯示，10年15萬(wàn)惡性腫瘤中，MPN占1.09% (167/15 321), 男女比例為2.34∶1[6]。臺(tái)灣臺(tái)中市大都會(huì)醫(yī)院腫瘤注冊(cè)中心總的MPN發(fā)生率為8.38%[5]，診斷第一原發(fā)癌年齡中位數(shù)為63歲，第一和第二癌癥診斷間隔時(shí)間中位數(shù)為5個(gè)月，男女比例為2∶1。本病例為老年男性，第一腫瘤發(fā)病年齡為68歲，第一和第二癌癥間隔時(shí)間為14年。

文獻(xiàn)報(bào)道 MPN的好發(fā)部位為同一器官、成對(duì)器官和同一系統(tǒng)的器官。發(fā)病最常見(jiàn)的系統(tǒng)為呼吸、消化及泌尿生殖系統(tǒng)，最常見(jiàn)的器官前五位分別為肺、胃、前列腺、造血及淋巴系統(tǒng)、膀胱[7]。最常見(jiàn)的腫瘤組合為消化-消化腫瘤，消化-肺腫瘤，以及頭頸-消化腫瘤[6]。MPN首發(fā)癌的高發(fā)器官為食管、胃、腸道(共占比為 54.5%)，第二癌高發(fā)的器官為腸道、肺、胃、食管(共占比為 67.6%)，無(wú)論是首發(fā)癌還是二發(fā)癌，消化道腫瘤均高發(fā)[8]。

1932年，Warren等[1]制定了MPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)并沿用至今：(1)每一種腫瘤須經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤；(2) 每一種腫瘤有其獨(dú)特的病理形態(tài)；(3) 必須排除互為轉(zhuǎn)移的可能性；(4) 腫瘤發(fā)生在不同部位，兩者不相互連續(xù)。根據(jù)腫瘤診斷的間隔時(shí)間將MPN劃分為同時(shí)性和異時(shí)性2種，同時(shí)性MPN(synchronous multiple primary neoplasms,SMPN)定義為兩腫瘤診斷間隔 ≤ 6個(gè)月,否則為異時(shí)性 MPN(metachronous multiple primary neoplasms,MMPN)。根據(jù)數(shù)目的多少分為雙原發(fā)癌、三原發(fā)癌等；在MPN中以雙原發(fā)癌多見(jiàn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道消化系統(tǒng)六原發(fā)癌1例[9]，腫瘤病史近33年，每發(fā)癌癥均行以根治手術(shù)為主的綜合治療，生存期較長(zhǎng)。國(guó)外亦有八原發(fā)癌[2]、九原發(fā)癌[10]報(bào)道。

MPN的治療與單原發(fā)癌一樣，以手術(shù)根治為主，術(shù)后酌情行放療、化療及中醫(yī)藥等綜合治療。MPN與轉(zhuǎn)移癌、復(fù)發(fā)癌的治療方法有原則性區(qū)別，MPN按首發(fā)癌根據(jù)病期、部位來(lái)選擇根治性手術(shù)聯(lián)合放化療及中醫(yī)藥治療，而轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌多只是采取以放化療為主的姑息性治療手段，僅少數(shù)可切除轉(zhuǎn)移灶。MPN要盡量早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，不至于失去根治機(jī)會(huì)。不同部位腫瘤的治療方案完全不同。本病例四重癌均發(fā)現(xiàn)較早，第二、三、四腫瘤因高齡、基礎(chǔ)疾病多、心肺功能不佳，均未行手術(shù)治療，而行化療、放療、介入治療、中醫(yī)等綜合治療，取得了較好效果，病人得以生存超過(guò)20年。

MPN的預(yù)后與復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤截然不同，其與每種癌的病變部位、病理類型、病情分期、病人的卡氏評(píng)分、基礎(chǔ)疾病、免疫功能相關(guān)。兩次發(fā)病的間隔時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響也較大。MMPN預(yù)后好于SMPN，每次發(fā)病間隔時(shí)間越短，預(yù)后越差。若診斷及時(shí)、治療得當(dāng)，療效與第一原發(fā)癌相當(dāng)，甚至更好。而轉(zhuǎn)移癌預(yù)示病情進(jìn)展及晚期，預(yù)后常較差。

數(shù)據(jù)分析表明，在90歲以后癌癥的發(fā)病率和作為死亡原因呈現(xiàn)三倍的下降，并在100歲以上只有0～4%[11]。此外，轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量明顯減少，偶發(fā)性惡性腫瘤或多種原發(fā)癌的發(fā)生頻率更高，這表明百歲老人中的癌癥表現(xiàn)出更為溫和的行為。癌癥作為百歲老人中的死亡原因相對(duì)罕見(jiàn)，其癌癥特點(diǎn)是生長(zhǎng)緩慢，威脅生命能力中等。

3 結(jié)論

綜上所述，MPN的診斷具有臨床意義，因?yàn)樗懦宿D(zhuǎn)移，并因此改變了治療方案。到目前為止，MPN在沒(méi)有任何特殊指南的情況下仍采取具體情況具體分析治療。然而，由于老年、病例數(shù)量有限、腫瘤性質(zhì)和部位不同，以及對(duì)此類病例的確切病理生理學(xué)了解不足，需要治療和隨訪方面提供更多數(shù)據(jù)以發(fā)現(xiàn)可能的不足。幸運(yùn)的是，對(duì)最常見(jiàn)的MPN的及時(shí)診斷和多學(xué)科方法仍使得預(yù)后非?？捎^。另外,目前國(guó)內(nèi)缺乏大型的聯(lián)合的腫瘤錄入機(jī)制，對(duì)MPN的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)可能會(huì)有地區(qū)性偏倚。建立類似歐洲的腫瘤登記網(wǎng)絡(luò)以及美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(surveillance, epidemiology,end,results,SEER)對(duì)未來(lái)深入研究MPN意義重大。