李娟花

丹皮酚本身具有很好的藥理活性，如抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗氧化、抗心律失常、抗動脲硬化、抗抑郁、抗過敏、降血糖等。近年來，人們對丹皮酚進行了大量的結構修飾及改造，研制具有更好療效的藥物，提高其生物利用度。

一、對酚羥基進行修飾的丹皮酚衍生物及其活性

1、丹皮酚羰酸酯類衍生物

潘顯道等通過酯化反應合成的5-硝基-2-呋喃甲酸的丹皮酚酯對人腫瘤細胞有抑制作用。崔京浩等將丹皮酚及去甲丹皮酚與非甾體抗炎藥拼合成了多個酯化合物，表現出很強的抗炎活性。彭永練等以丹皮酚為原料，經修飾后與非甾體抗炎藥縮合，合成酯類雙縮合化合物，抗炎活性均明顯強于布洛芬，且胃腸道不良反應明顯降低。酪氨酸酶是黑色素生物合成酶，雖然皮膚產生黑色素是抵御紫外線輻射的主要防御機制，但表皮色素的過度積累可引起各種色素沉著障礙，如黃褐斑、雀斑和黑變病。因此，酪氨酸酶抑制劑日益受到重視。Sheng等以丹皮酚為原料，通過肉桂酸衍生物的酯化反應，設計合成了新型酪氨酸酶抑制劑。大多數化合物（IC50為2.0-163.8μmol/L）比其母體化合物IC50為121.4-5 925.0μmol/L）具有更好的酪氨酸酶抑制作用。其中（E）-2-乙酰基-5-甲氧基苯基-3-（4-羥基苯基）丙烯酸酯、（E）-2-乙?；?5_甲氧基苯基-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸酯和（E）-2-異丙基-5-甲基苯基-3-（4-羥基苯基）丙烯酸酯具有較強的酪氨酸酶抑制活性，IC50分別為2.0、8.3、10.6μmol/L。并且它們對酪氨酸酶的抑制作用是可逆的。

2、丹皮酚磷酸酯類衍生物

阿瑟頓-托德反應是引入磷酸基官能團的化學修飾的重要方法。為了尋找具有較高抗腫瘤活性和較低毒性的新化合物，Ju等合成了4-0-磷酸基丹皮酚類似物，具有較好的抗腫瘤活性，其機制和結構活性關系有待進-步研究。Li等利用簡單的磷酸化反應，合成了-系列高收率的丹皮酚磷酰胺哌嗪類化合物，其中哌嗪藥物組分與丹皮酚偶聯，以提高其生物活性。

3、丹皮酚NO供體衍生物

NO可通過多途徑發(fā)揮抗動脲粥樣硬化作用，具有擴張血管、抑制心肌收縮、抗血細胞鉆附、抗血栓形成和抗血管平滑肌細胞增殖等心血管活性。李芳耀等以丹皮酚為先導物，在丹皮酚分子中引入NO釋放基團，設計合成具有NO釋放作用的3種新型丹皮酚衍生物。

二、對羰基進行修飾的丹皮酚衍生物及其活性

1、丹皮酚Schiff堿衍生物

Schiff堿衍生物總共有3類：（1）丹皮酚縮單胺Schiff堿類衍生物，如丹皮酚縮1，3-丙二胺、丹皮酚縮2-羥基-1，3-丙二胺、丹皮酚縮糠胺，抑菌性能明顯提高;還能合成丹皮酚縮2-氨基酚、丹皮酚縮硫脲、丹皮酚縮鹽酸氨基脲、丹皮酚縮硫代氨基脲等丹皮酚衍生物。（2）丹皮酚縮雙胺Schiff堿類衍生物，如1，3-丙二胺縮合物，均具有抗氧化活性。丹皮酚縮羥基胺Schiff堿銅配合物清除自由基的能力要比丹皮酚縮二胺Schiff堿銅配合物清除能力要強。（3）丹皮酚Schiff堿類配位化合物，如丹皮酚縮乙醇胺Schiff堿及鎳（II）配合物，對革蘭陰性菌、陽性菌具有抑制作用。Tsai等發(fā)現丹皮酚是通過抑制細胞外信號調節(jié)激酶，p38和核轉錄因子-KB途徑抑制破骨細胞分化因子誘導的破骨細胞生成。以丹皮酚為原料，合成一種新化合物5-甲氧基-2-[1-（2-哌嗪-1-基）乙基亞胺）乙基]，該化合物可以促進人單核細胞分化成破骨細胞，通過NF-KB和絲裂原活化蛋白激酶信號通路促進破骨細胞生成，與丹皮酚抑制破骨細胞生成的機制不同。

2、丹皮酚噻唑類衍生物

Tsai等合成了新型氨基噻唑-丹皮酚衍生物，這些化合物對人胃腺癌和人結直腸腺癌具有很高的抗癌活性。在這些化合物中，N-[4-（2-羥基-4-甲氧基苯基）噻唑-2-基]-4-甲氧基苯磺酰胺具有最強的抑制活性，該化合物對人胃腺癌的IC50值為4.0μmol/L，對人結直腸癌的IC50值為4.4μmol/L，對人宮頸腺癌的IC50值為5.8μmol/L;4-氟-N-[4-（2-羥基-4-甲氧基苯基）噻唑-2-基]苯磺酰胺的抗癌活性次之，對人胃腺癌、人結直腸腺癌和人宮頸腺癌細胞的IC50值分別為7.2，11.2和13.8μmol/L，同時對成纖維細胞的細胞毒性也較低。新型氨基噻唑-丹皮酚衍生物可能成為治療胃腸道腺癌的抗癌藥物。Fu等為了治療急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征，將2-氨基噻唑部分與丹皮酚偶聯制備氨基噻唑-丹皮酚衍生物。在這些化合物中，2-（2-氨基噻唑-4-基升5-甲氧基苯酚具有最強的活性，與其他化合物及地塞米松相比，該化合物通過綜合抑制趨化因子/細胞因子、減輕中性粒細胞浸潤、消除肺泡腔蛋白滲出等作用，可有效減輕急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的癥狀。

3、丹皮酚肪類衍生物

Lee等以丹皮酚為原料合成丹皮酚肪[l-（2-羥基-4-甲氧基苯基）乙酮肟]，丹皮酚肪可抑制堿性成纖維細胞生長因子誘導的人臍靜脲內皮細胞生成，比丹皮酚抑制細胞增殖作用更有效，并降低纖維肉瘤細胞中磷脂酰肌醇3-激酶，磷酸化蛋白激酶B和血管內皮生長因子的水平。

三、對酚羥基和羰基同時進行修飾的衍生物及其活性

為了尋找具有更強抗腫瘤活性的化合物，董環(huán)文等設計合成了一系列3-氨基取代苯并呋喃酮類化合物，該類化合物對人結腸癌細胞和人肝癌細胞具有很好的抑制活性;Anh等成功合成了9個新的噻唑烷類丹皮酚衍生物。其中5-[（7-甲氧基-4-氧代-4H-鉻代-3-基）亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮和5-[（7-甲氧基-4-氧代-4H-鉻代-3-基）亞甲基]-3-甲基噻唑烷-2，4-二酮對人表皮樣癌和乳腺癌細胞株具有較強的選擇性殺傷作用。結果表明，該類化合物成本低、療效好，是潛在的選擇性抗癌藥物。Huang等合成了具有4-甲氧基苯基磺酰側鏈的2-氨基噻唑核丹皮酚衍生物，并用對位取代的苯甲酰氯和酰氯取代了氨基。2-（2-苯甲酰胺基噻唑-4-基）-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苯磺酸鹽在HepG2中具有顯著的抗HBV的活性，IC50值為6.32μmol/L，SI為59.14，超過了先前合成的化合物。

基金項目：本文系陜西省科技廳專項科學研究計劃項目，課題方向為丹皮酚的提取、衍生物的制備及抗菌活性，研究編號為16JK2035。