袁文靜，劉惠娜，馬慧慧，趙先蘭

目前我國肺癌的死亡率居惡性腫瘤之首，女性發(fā)病率居第二位，妊娠合并肺癌卻十分少見，每1 000例妊娠婦女中約有1例合并惡性腫瘤。近年由于年輕女性吸煙及延遲生育，妊娠合并肺癌的患者也逐漸增多。因其臨床特點(diǎn)不典型，易與早孕反應(yīng)相混淆，診斷較困難，故常在妊娠晚期發(fā)現(xiàn)，多預(yù)后不良。本研究回顧性分析在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治1例及既往文獻(xiàn)報道的妊娠合并肺癌71例，分析妊娠合并肺癌的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后，旨在提高臨床醫(yī)生對妊娠合并肺癌的認(rèn)識，為臨床診治提供依據(jù)。

1 病例報告

1.1 收治病例診治情況患者 女，29歲，因妊娠8個月余，活動后氣喘進(jìn)行性加重7個月余，咳嗽4個月余，于2019年6月19日入院，末次月經(jīng)2018年10月19日，患者停經(jīng)1個月余自覺輕微活動后氣喘，未治療，癥狀進(jìn)行性加重。4個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，活動后氣喘加重，咳嗽劇烈時伴右肺下緣區(qū)疼痛，偶伴泡沫樣白痰，夜間睡眠無法平臥，高枕側(cè)臥可改善，食欲差。1個月前自行觸及頸部腫大，彩超檢查提示雙頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大；2 d前納差、咳嗽、氣喘加重，進(jìn)食后伴惡心嘔吐，外院對癥治療后無明顯好轉(zhuǎn)。發(fā)病以來，體質(zhì)量較前減輕8 kg。既往無基礎(chǔ)病史、無吸煙史及腫瘤家族史，無發(fā)熱、咯血、咳痰、胸痛等其他不適。孕3產(chǎn)1，5年前因胎位不正行剖宮產(chǎn)術(shù)1次，2年前孕30周因胎兒面部畸形行引產(chǎn)術(shù)。

入院時體格檢查：頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，雙肺可聞及哮鳴音，腹部膨隆，宮高28 cm，腹圍91 cm，胎心140次/min，頭先露。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白107.5 g/L，D-二聚體0.74 mg/L，纖維蛋白原測定4.36 g/L；腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（AFP）422.60 ng/mL；糖類抗原125為46.40 U/mL；非小細(xì)胞肺癌抗原2 115.45 ng/mL；血?dú)夥治觯簆H值7.43，二氧化碳分壓31.00 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧分壓 139.00 mmHg，紅細(xì)胞壓積0.31。肝腎功能、電解質(zhì)、空腹血糖及傳染病未見異常。心臟彩色超聲：左室射血分?jǐn)?shù)0.62，左心室縮短分?jǐn)?shù)0.34，心包積液。胸腹腔未見明顯積液。胎兒彩超提示：雙頂徑90 mm，頭圍320 mm，股骨長66 mm，腹圍304 mm，羊水指數(shù)130 mm。胸部計算機(jī)斷層掃描（CT）示：兩側(cè)頸根部及上中縱隔占位，惡性可能；右肺炎癥；左肺下葉慢性炎癥；心包積液（見圖1）。請多學(xué)科醫(yī)師會診后，積極與患者及其家屬溝通取得其知情同意，決定終止妊娠，遂于2019年6月21日在全身麻醉下急診行子宮下段二次剖宮產(chǎn)術(shù)+右側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)+右側(cè)卵巢修補(bǔ)術(shù)。手術(shù)順利，剖娩一男活嬰，胎盤及臍帶未送病檢。術(shù)中卵巢組織病理檢查示：（右側(cè)卵巢）高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，符合小細(xì)胞癌，轉(zhuǎn)移性不除外（見圖2，見封三）。術(shù)后給予呼吸支持、抗感染、化痰平喘、改善循環(huán)等對癥支持治療，癥狀較前緩解后行支氣管鏡抽痰及檢查，病理檢查示：（右側(cè)病灶）小細(xì)胞癌（見圖3，見封三）。腹部CT示：①雙側(cè)附件區(qū)結(jié)節(jié)及腫塊，考慮轉(zhuǎn)移可能大。②胰腺多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊，考慮轉(zhuǎn)移可能大。③雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移可能大（見圖4）。2019年6月29日凌晨5點(diǎn)突發(fā)癲癇、意識不清，急查腦部CT示：左側(cè)枕頂葉、右側(cè)額顳葉及左側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶？頭顱磁共振成像（MRI）示：①左側(cè)額頂葉、右側(cè)額葉、雙側(cè)顳枕葉、左側(cè)小腦半球多發(fā)病變，考慮腦轉(zhuǎn)移瘤；②右側(cè)小腦半球病變未見明顯強(qiáng)化，考慮腦轉(zhuǎn)移瘤？（見圖5）。給予甘露醇及苯巴比妥針控制癲癇后生命體征平穩(wěn)。

圖1 胸部CT圖

圖2 右側(cè)卵巢組織病理圖（HE染色×200）

圖3 右主支氣管病灶組織病理圖（HE染色×200）

初步診斷為：①肺癌并全身多發(fā)轉(zhuǎn)移（骨、胰腺、胸膜、腎上腺、子宮附件、腦？）；②心包積液；③剖宮產(chǎn)后；④卵巢腫瘤；⑤瘢痕子宮；⑥孕3產(chǎn)2。于2019年6月29日開始行“依托泊苷+奈達(dá)鉑”方案化療+頭部調(diào)強(qiáng)適形放射治療（IMRT），阿帕替尼抗血管生成維持治療；化療3個療程后，2019年9月1日復(fù)查腫瘤標(biāo)志物示：AFP為6.16 ng/mL；胸部CT：①小細(xì)胞肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移，雙側(cè)頸根部及上中縱隔、右肺門區(qū)占位，較2019年8月8日略縮小。②雙側(cè)肋骨陳舊性骨折。頭顱MRI：①肺癌轉(zhuǎn)移化療后改變，與2019年6月29日（1483749）相比病變明顯減小，請結(jié)合臨床動態(tài)觀察；②橋腦病變未見明顯強(qiáng)化，較前減小。截止2020年3月26日，患者已行化療8個療程，定期復(fù)查影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)志物水平，目前處于密切隨診中。

1.2 文獻(xiàn)病例及本例綜合情況從1969—2020年1月，共檢索到54篇文獻(xiàn)[1-54]。加上本例病例，共72例病例納入本研究，其中國外59例，國內(nèi)13例。

72例妊娠合并肺癌的病例中，年齡17～45歲，中位年齡為34歲；妊娠期確診肺癌64例，確診孕周6～38周，中位孕周31周，其中妊娠中晚期確診60例（93.75%）；孕前及產(chǎn)后確診肺癌分別為5例和3例；有明確吸煙史19例（26.39%），無吸煙史34例（47.22%）；60例有首診癥狀：咳嗽43例（71.67%），呼吸困難32例（53.33%），胸痛 12例（20.00%），咯血 10例（16.67%），乏力 10例（16.67%），體質(zhì)量減輕 13例（21.67%），淺表淋巴結(jié)腫大及發(fā)熱、骨痛各7例（11.67%），頭痛及下肢腫痛各5例（8.33%），癲癇發(fā)作4例（6.67%），上腔靜脈綜合征、吞咽困難、視力障礙、關(guān)節(jié)痛各1例（1.67%）；非小細(xì)胞肺癌59例（81.94%），小細(xì)胞肺癌13例（18.06%）；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期65例（90.28%）；早期人工流產(chǎn)3例，分娩胎兒69例，其中經(jīng)陰道分娩21例，剖宮產(chǎn)45例，3例不詳，分娩的中位孕周為33周（26～42周）。在妊娠期接受治療的患者共35例，其中23例化療，化療藥物多為以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，化療藥物有：卡鉑、順鉑、奈達(dá)鉑、多西他賽、依托泊苷、紫杉醇、吉西他濱及長春瑞濱等；7例行靶向治療；5例行放射性治療；1例手術(shù)。61例隨訪病例中，患者確診肺癌后3個月、6個月、12個月的生存率為65.57%、52.46%、26.23%，無胎兒先天性畸形等報道。

圖4 腹部CT圖

圖5 頭顱MRI圖

2 討論

2.1流行病學(xué)近年妊娠合并肺癌發(fā)生率逐漸增加。妊娠期最常見的肺癌組織學(xué)類型為非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC），約占 80%～85%，近2/3的患者診斷為晚期（Ⅱb/Ⅳ期），10%～15%為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），不足 5%為肺類癌[49]。其中SCLC最具有侵襲性，易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（BM），SCLC合并BM患者的預(yù)后較差，是妊娠合并肺癌死亡的主要原因，中位生存期為4～6個月[55]。

本研究72例病例中，妊娠中晚期確診的患者有60例，占93.75%，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期65例，占90.28%?？梢姶蠖鄶?shù)患者妊娠早期常被誤診、漏診，被確診時孕周及TNM分期常為晚期，且預(yù)后不良。而誤診、漏診和預(yù)后不良可能有多種原因：①妊娠可能掩蓋癌癥癥狀，肺癌相關(guān)臨床表現(xiàn)如全身疲勞、咳嗽、胸悶和呼吸困難，均認(rèn)為與妊娠期特殊的生理性改變相關(guān)；②由于輻射的影響，孕期不適宜放射線檢查，即使醫(yī)生建議，孕婦也不愿接受放射評估；③妊娠期激素水平的增加，母體免疫功能低下，可能加快腫瘤的生長。

2.2 診斷及輔助檢查我國推薦非孕期肺癌高危人群使用胸部低劑量CT進(jìn)行肺癌篩查，使用PET/PET-CT、骨掃描等檢查協(xié)助肺癌的診斷、分期及治療評價。但妊娠期影像學(xué)和核醫(yī)學(xué)在腫瘤影像學(xué)檢查中的應(yīng)用與之不同，主要原因是存在致畸、流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎兒死亡的風(fēng)險。如高度懷疑惡性腫瘤，應(yīng)向患者及家屬強(qiáng)調(diào)檢查的必要性，并取得患者知情同意后行放射評估，避免漏診。胎兒損傷的顯著風(fēng)險閾值設(shè)定為100 mGy[56]。胸部X線及CT均小于0.1mGy，因此均可在有足夠腹部屏蔽的情況下使用。但應(yīng)避免電離成像程序，因?yàn)檩椛淇赡苡绊懱旱拇婊詈桶l(fā)育[57]。建議使用無釓MRI，不建議使用PET和骨骼掃描評估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因?yàn)榭赡馨l(fā)生繼發(fā)于放射性物質(zhì)的胎兒畸形?？赏ㄟ^X線片對疼痛的骨骼部位進(jìn)行篩查，以排除骨轉(zhuǎn)移。肺癌確診的方式是組織活檢，如CT/超聲引導(dǎo)下穿刺活檢、支氣管鏡檢查、淺表淋巴結(jié)活檢，必要時妊娠晚期可在設(shè)備完善、有足夠胎兒監(jiān)護(hù)的醫(yī)院進(jìn)行。值得注意的是，主治醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病情需要選擇合適的檢查方法。2.3 治療臨床分期Ⅰ、Ⅱ期患者可行手術(shù)治療，Ⅲ、Ⅳ期患者多采取化療，待其分娩后可考慮放療。

化療是大多數(shù)妊娠期肺癌患者的首選醫(yī)治方法。妊娠早期是胎兒器官發(fā)育重要時期，大多數(shù)化療藥物都可以穿過胎盤屏障，致畸風(fēng)險高達(dá)20%，晚期可下降到1.3%[58]。但有研究顯示妊娠早期化療不會導(dǎo)致胎兒畸形，只是可能增加新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險[59]。因此需要在妊娠早期化療的患者應(yīng)綜合考慮是否終止妊娠。妊娠中晚期化療較為安全，可從孕12～14周進(jìn)行，直至孕35～37周[60]。其次，胎兒畸形的風(fēng)險高低取決于使用的化療藥物。在SCLC和NSCLC中，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是一種被廣泛接受的一線療法。Boussios等[43]發(fā)現(xiàn)，與卡鉑相比，順鉑與更多的胎兒不良事件相關(guān)，如宮內(nèi)生長受限、呼吸窘迫綜合征、腎毒性、耳毒性及骨髓抑制等，因此孕期更推薦應(yīng)用卡鉑。抗代謝藥物（吉西他濱和培美曲塞）致畸的危害最高，其次是烷基化劑，不建議妊娠期使用。蒽環(huán)類和植物生物堿是由大分子組成的，很難通過胎盤。因而，卡鉑聯(lián)合長春新堿類或紫杉烷類是不錯的選擇。化療藥物劑量應(yīng)根據(jù)孕婦的實(shí)際體質(zhì)量決定，不應(yīng)與非妊娠期相同。一項(xiàng)研究調(diào)查了化療后新生兒白細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)化療后22～28 d分娩胎兒中性粒細(xì)胞減少癥比較常見，化療后7 d內(nèi)分娩胎兒白細(xì)胞減少的風(fēng)險最高[61]。因此，最后一次化療時間應(yīng)與分娩至少間隔3周，以確保母嬰骨髓抑制的恢復(fù)。此外，化療期間禁止母乳喂養(yǎng)，因?yàn)榛熕幬锟呻S母乳一起排出。

放射治療對胎兒有嚴(yán)重的影響，包括胎兒死亡、智力低下、致畸及致癌，具體取決于孕周及輻射劑量。妊娠早期禁忌放療。有研究顯示，在受精后10 d內(nèi)放療是致死性的，受精后2周～孕10周可致畸和生長遲緩，孕11～14周神經(jīng)及生長發(fā)育畸形，孕15～24周可致惡性腫瘤、不育、遺傳缺陷[62]。妊娠中、晚期放療危害下降，但一般也不推薦。0.1～0.2 Gy的閾值以上的劑量對胎兒損害風(fēng)險較大[63]。在小于0.1 Gy的胎兒劑量并做好腹部屏蔽的條件下，遠(yuǎn)離骨盆的部位（如腦部、骨骼）也可行姑息性放療。

本研究72例病例中，在妊娠期接受治療的患者共35例，其中23例化療；7例靶向治療；5例放射性治療（2例妊娠早期腦部姑息性治療，3例妊娠中晚期放療）；1例手術(shù)。妊娠期治療的病例中，新生兒隨訪均無先天性畸形報道。妊娠期及產(chǎn)后未治療患者，產(chǎn)后1年內(nèi)死亡率達(dá)100%。因此，早期治療對妊娠合并肺癌患者至關(guān)重要，并應(yīng)根據(jù)孕周及患者病情選擇合適的治療方案。

2.4 分娩時機(jī)的選擇妊娠合并肺癌的患者是否終止妊娠，以及分娩時機(jī)的選擇是非常矛盾的，也面臨著倫理學(xué)和醫(yī)學(xué)巨大的挑戰(zhàn)。積極治療并延長孕周有助于胎兒在宮內(nèi)的發(fā)育，但可能會加速疾病進(jìn)展，危及患者的生命健康。本研究72例病例中，妊娠期確診肺癌64例，主動要求早期人工流產(chǎn)3例，中期人工引產(chǎn)6例，中位確診孕周31周（6～38周），分娩的中位孕周為33周（26～42周）。但Mitrou等[49]研究發(fā)現(xiàn)，終止妊娠并不能改善母兒預(yù)后。因此，分娩時機(jī)的選擇需要多方面綜合考慮，如孕周、患者狀態(tài)、疾病嚴(yán)重程度、患者及家屬意愿以及延遲治療的風(fēng)險。對于妊娠早期確診、已生產(chǎn)、無繼續(xù)妊娠意愿或決定在妊娠早期進(jìn)行放化療的患者，建議盡早終止妊娠[51]。對于妊娠中晚期患者，如出現(xiàn)明顯呼吸困難、咯血、消瘦等情況，胎兒有生長受限、宮內(nèi)窘迫的可能，延長孕周并不能改善胎兒預(yù)后，可及時終止妊娠；如患者一般情況可，身體狀況可耐受且有強(qiáng)大的繼續(xù)妊娠意愿，取得知情同意后可行嘗試性的期待治療，適當(dāng)延長孕周，在積極促胎肺成熟后建議終止妊娠[40]。

2.5 預(yù)后患者總體預(yù)后較差，中位生存時間為7.5個月（1～42個月）[51]。本研究中超過80%的患者被診斷為晚期NSCLC，5年生存率低于5%。SCLC對放化療敏感，但易復(fù)發(fā)，5年生存率約為5%～10%[18]。癌細(xì)胞垂直向胎盤或胎兒擴(kuò)散的情況很少見，但很有必要進(jìn)行胎盤組織病理學(xué)檢查和臍帶細(xì)胞學(xué)檢查。早產(chǎn)是最常見的不良反應(yīng)，也是新生兒早期并發(fā)癥和神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局的主要決定因素[64]。新生兒死亡、新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）入院、小于孕齡兒（SGA）、早產(chǎn)相關(guān)疾病和血液系統(tǒng)紊亂等疾病發(fā)生率顯著增加。另外，妊娠期化療引起的長期并發(fā)癥如神經(jīng)發(fā)育障礙、心臟毒性、耳毒性和繼發(fā)性惡性腫瘤也曾被報道[65]。因此，應(yīng)長期隨訪新生兒的超聲心電圖及聽力檢查。

本研究61例隨訪病例中，患者確診肺癌后3個月、6個月、12個月的生存率分別為65.57%、52.46%、26.23%。孕期及產(chǎn)后均未治療患者均在1年內(nèi)死亡。活胎分娩共69例，4例胎兒轉(zhuǎn)移，其中2例頭皮轉(zhuǎn)移者在手術(shù)后5年隨訪無復(fù)發(fā)。余患兒長期隨訪中未發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)發(fā)育異常等相關(guān)長期并發(fā)癥。

綜上，妊娠合并肺癌是一種特殊性疾病，預(yù)后較差，早期診斷有助于改善母兒預(yù)后。但目前樣本量小，病例資料不足，國內(nèi)外尚無針對治療的指南及共識。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)更加注重多學(xué)科聯(lián)合治療，關(guān)注既往診治經(jīng)驗(yàn)及研究進(jìn)展，共同推進(jìn)妊娠合并肺癌診治的進(jìn)一步發(fā)展。