陳秉耀 韋興 宋光澤 張?jiān)隽?張迎龍 馮麗麗

郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥 ( langerhans cell histiocytosis，LCH )，既往稱組織細(xì)胞增殖癥 X，是一種病因尚未明確的少見疾病，最基本的病理特征是朗格罕細(xì)胞的克隆樣增生，可累及全身多種組織及器官，如骨、肺、肝、皮膚、黏膜以及淋巴組織等。其中單純累及骨組織者最為常見，可占整個(gè) LCH 發(fā)病的 50%～80%，多表現(xiàn)為孤立性的骨病變，以往稱之為嗜酸性肉芽腫[1]。骨 LCH 治療方法較多，包括臨床觀察、病灶內(nèi)注射激素類藥物、放療、化療和手術(shù)刮除等，具體采用何種治療方法，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。骨 LCH 雖起病急驟，但多數(shù)具有自愈傾向，預(yù)后良好，但可能伴發(fā)疼痛、活動受限等癥狀，部分可并發(fā)病理骨折，椎體 LCH 可能導(dǎo)致神經(jīng)損害癥狀。因此骨 LCH 的治療要根據(jù)病情綜合考慮，對多部位發(fā)病或伴有其它器官受累者應(yīng)以全身化療為主，對單發(fā)骨 LCH 的治療策略應(yīng)是促進(jìn)自發(fā)愈合、避免并發(fā)癥。國外越來越多的文獻(xiàn)推薦病灶內(nèi)甲強(qiáng)龍注射治療[2-5]，認(rèn)為可迅速緩解疼痛癥狀，并可能加速愈合過程，但國內(nèi)首選手術(shù)治療者仍較普遍[6-10]，采用病灶內(nèi)激素注射僅有 1 篇文獻(xiàn)報(bào)道[11]。為評價(jià)病灶內(nèi)注射甲強(qiáng)龍治療患兒骨LCH 的療效，2012 年 6 月至 2018 年 3 月采用該方法治療患兒骨 LCH 8 例，取得良好效果，特報(bào)道如下，供國內(nèi)同行參考。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)穿刺活檢病理確診或臨床高度懷疑骨 LCH，病灶數(shù)不超過 2 個(gè)，不伴其它器官累及。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 術(shù)后病理診斷排除 LCH；( 2 ) 骨內(nèi)病灶超過 3 處或伴有其它器官累及；( 3 ) 椎體病變伴有明顯神經(jīng)壓迫；( 4 ) 術(shù)區(qū)皮膚有感染病灶；( 5 ) 有甲強(qiáng)龍過敏史；( 6 ) 術(shù)后失訪或隨訪時(shí)間不足半年。

二、一般資料

本組共 8 例，其中男 3 例，女 5 例，年齡 1～6 歲，平均 ( 3.1±1.1 ) 歲，隨訪時(shí)間 12～50 個(gè)月，平均 23.1 個(gè)月 ( 表 1 )。

發(fā)病部位：股骨 3 例、骨盆 2 例、肱骨 1 例、尺骨 1 例、腓骨 1 例。肱骨病例伴發(fā)病理骨折。所有患兒均因局部疼痛就診，伴有不同程度肢體活動受限。X 線片表現(xiàn)為邊界不清的溶骨破壞，多數(shù)伴有明顯的蔥皮樣骨膜反應(yīng)，核磁可見軟組織累及并伴周圍明顯的水腫反應(yīng)，但未見形成大的軟組織腫塊。

表 1 患兒一般資料Tab.1 Clinic data of patients

三、手術(shù)方法

患兒取平臥位，患處適當(dāng)墊高，術(shù)區(qū)常規(guī)消毒鋪單，行丙泊酚靜脈麻醉復(fù)合穿刺部位利多卡因局部浸潤麻醉。對長徑＜5 cm 的病灶取病灶中心為穿刺點(diǎn)，對長徑超過 5 cm 的病灶取遠(yuǎn)近兩個(gè)穿刺點(diǎn)。C 型臂透視下定位，以 11G 骨活檢針穿入病灶中心，退出內(nèi)芯，尾端接注射器，緩慢注入甲強(qiáng)龍注射液 ( 輝瑞制藥有限公司，用注射用水配成40 mg / ml )，單個(gè)穿刺點(diǎn)注入 80 mg、雙穿刺點(diǎn)共注入 120 mg。注射完成后等待 1～2 mim 后拔出穿刺針，無菌輔料包扎穿刺點(diǎn)。7 例患兒先行穿刺活檢，待病理確診后行注射治療，1 例患兒穿刺活檢與注射同時(shí)完成。6 例患兒只注射 1 次，另 2 例1 個(gè)月后重復(fù)注射 1 次，1 例右股骨下段病變治療后2 個(gè)月左側(cè)股骨近端新發(fā)病灶，對新發(fā)病灶注射治療 1 次 ( 同期活檢 )。

四、術(shù)后處理

所有患兒術(shù)后均院外觀察，1 例肱骨病理骨折者石膏制動 6 周，其余患兒囑避免跌傷及體育鍛煉。術(shù)后 1 個(gè)月內(nèi)每 2 周攝 X 線片復(fù)查，術(shù)后 3 個(gè)月內(nèi)每月復(fù)查，術(shù)后 1 年內(nèi)每 3 個(gè)月復(fù)查，之后每半年復(fù)查一次，直至骨質(zhì)愈合。

結(jié) 果

術(shù)后 2 周患兒發(fā)病部位腫脹可見明顯消退、疼痛癥狀消失，X 線片可見軟組織腫塊退縮，骨內(nèi)病變界限趨于清晰。之后骨質(zhì)逐漸修復(fù)，表現(xiàn)為破損皮質(zhì)修復(fù)并逐漸增厚、膨脹骨質(zhì)塑形，至術(shù)后半年局部骨質(zhì)膨脹消失，骨皮質(zhì)厚度基本恢復(fù)正常，但髓腔中央仍會遺留大小不等的溶骨破壞區(qū)，術(shù)后 2 年局部 X 線片表現(xiàn)多已完全恢復(fù)正常。典型病例見圖 1。

討 論

LCH 具有炎癥及腫瘤的雙重特性，因而臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，尤其是其影像學(xué)表現(xiàn)，往往因發(fā)病階段的不同而不同。早期病變表現(xiàn)出明顯的侵襲性，邊緣模糊，伴層狀骨膜反應(yīng)或皮質(zhì)增厚，之后病變界限逐漸清晰，而至晚期完全局限化，呈單個(gè)或散在分布的邊界清晰的透亮區(qū)，邊緣銳利，可有硬化或呈膨脹性外觀，部分自發(fā)修復(fù)而逐漸愈合[12-13]。由于骨 LCH 具有自愈傾向，有學(xué)者認(rèn)為該病一旦確診，可臨床觀察等待自發(fā)愈合[14]。但另外一些學(xué)者認(rèn)為，如果不加干預(yù)，該病自發(fā)愈合的時(shí)間難以預(yù)計(jì)，在此期間，可能伴發(fā)關(guān)節(jié)活動受限和患兒活動能力的降低，并可能并發(fā)病理骨折或骨骼生長異常，因此應(yīng)積極干預(yù)，但對干預(yù)的手段存在分歧[4,15]。外科手術(shù)療效確定，但手術(shù)創(chuàng)傷大、可能產(chǎn)生手術(shù)并發(fā)癥，而且和自然愈合過程相比、刮除植骨后的愈合時(shí)間可能更慢，也有研究認(rèn)為手術(shù)刮除較單純活檢復(fù)發(fā)率更高。因此，手術(shù)與否應(yīng)極其慎重，除非有絕對的手術(shù)適應(yīng)證。小劑量放療也有助于本病修復(fù)，但放療有可能損傷軟骨生長板，也有誘發(fā)放射性肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)。筆者認(rèn)為，鑒于骨 LCH具有自愈傾向，對其干預(yù)應(yīng)遵循兩個(gè)基本原則：( 1 ) 確切有效；( 2 ) 盡可能小的創(chuàng)傷。Scaglietti 等[16]最早報(bào)道了病灶內(nèi)注射甲強(qiáng)龍治療骨 LCH，認(rèn)為療效確切，值得推薦。之后一系列文獻(xiàn)證實(shí)，骨 LCH病灶內(nèi)甲強(qiáng)龍注射可迅速緩解疼痛癥狀并最終達(dá)到病灶愈合，且未觀察到明確的并發(fā)癥，因此對有癥狀的兒童骨 LCH 推薦病灶內(nèi)注射甲強(qiáng)龍來治療，但國內(nèi)幾乎未見類似報(bào)道。筆者對穿刺活檢病理確診骨 LCH 患兒進(jìn)行病灶內(nèi)甲強(qiáng)龍注射治療，共 8 例治療后 2～3 天疼痛可明顯緩解，治療后 2 周疼痛完全消失并在影像學(xué)上出現(xiàn)病灶縮小、骨質(zhì)修復(fù)的跡象，并最終在 1～2 年達(dá)到完全愈合，隨診期間未見復(fù)發(fā)。這提示國人骨 LCH 甲強(qiáng)龍注射治療同樣確切有效。甲強(qiáng)龍治療骨 LCH 的確切機(jī)制尚不明確，推測可能和抑制白介素-1 介導(dǎo)的骨吸收及抑制前列腺素的釋放有關(guān)。

圖 1 患兒，女，4 歲，左髖疼痛 2 周，穿刺活檢明確診斷為左側(cè)髖臼 LCH，初始注射甲強(qiáng)龍 80 mg，3 個(gè)月后再次注射80 mg a～c：治療前影像學(xué)資料，X 線片 ( a ) 和 CT ( b ) 顯示左側(cè)髖臼溶骨破壞，形狀不規(guī)則，累及關(guān)節(jié)軟骨下骨，外側(cè)可見骨質(zhì)輕度膨脹，核磁 T2 相 ( c ) 可見周圍軟組織腫脹影；d：組織病理切片HE 染色可見組織細(xì)胞樣朗格罕細(xì)胞分布于密集排列的炎癥細(xì)胞中，其中可見多量嗜酸性粒細(xì)胞及少量破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞浸潤；e～f：治療后 2 周疼痛逐漸緩解，治療后 3 個(gè)月復(fù)查，X 線片 ( e ) 顯示病灶縮小，病灶邊緣更為清晰并出現(xiàn)骨化，CT ( f ) 顯示病灶內(nèi)仍無明顯骨化，再次病灶內(nèi)注射甲強(qiáng)龍 80 mg；g～h：治療后 20 個(gè)月復(fù)查，患兒無不適，步態(tài)正常，X 線片 ( g )及 CT ( h ) 顯示骨修復(fù)愈合良好Fig.1 Female, 4 years old, left hip pain for 2 weeks, diagnosed as bone LCH of the left acetabulum, initial intralesional methylprednisolone injection of 80 mg and repeated intralesional methylprednisolone injection of 80 mg 3 months later a - c: Images before injection; X-ray ( a ) and CT scan ( b ) showed an osteolytic lesion in the left acetabulum with slight expansion; MRI scan ( c ) revealed extension of the tumor inner- and extra-medulla; d: HE staining showed Langerhans cells surrounded by inflammatory cells, eosinophils, and osteoclast-like multinucleated giant cells; e - f: Pain relieved 2 weeks after treatment; X-ray ( e ) 3 months after treatment demonstrated narrowed lesion, clearer edge, and ossification;CT ( f ) 3 months after treatment showed no obvious ossification in the lesion, and 80mg methylprednisolone was injected; g - h: X-ray ( g ) and CT scan ( h ) images 20 months later presented normal gait and good bone healing

一般認(rèn)為，長骨 LCH 伴發(fā)病理骨折時(shí)應(yīng)考慮手術(shù)治療。本組中有 1 例肱骨干 LCH 病理骨折的患兒，筆者予以病灶內(nèi)甲強(qiáng)龍注射輔以石膏外固定，患兒在治療 6 周后即獲得骨質(zhì)初步愈合，去除外固定后患肢非負(fù)重活動時(shí)無自覺疼痛，3 個(gè)月時(shí)骨質(zhì)近乎完全愈合。這提示即使伴發(fā)病理骨折，骨 LCH也可考慮微創(chuàng)治療。

骨 LCH 好發(fā)于幼兒，成人骨 LCH 相對罕見。本組病例 8 例發(fā)病年齡均＜6 歲，筆者曾收治過1 例成年骶骨患兒，當(dāng)時(shí)經(jīng)穿刺活檢后未作病灶內(nèi)注射及其它治療，治療后 3 個(gè)月復(fù)查，行刮除植骨后愈合。成年患者是否同樣適用病灶內(nèi)激素注射治療，還需進(jìn)一步觀察。關(guān)于甲強(qiáng)龍注射的劑量，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Mavrogenis 等[4]報(bào)道最大一組病例，共 66 例，均為孤立病灶，根據(jù)病灶大小，注射劑量在 40～160 mg 之間。筆者對長徑＜5 cm 的病灶做單點(diǎn)注射、劑量統(tǒng)一為 80 mg，長徑超過 5 cm，則采用兩點(diǎn)注射，總劑量 120 mg。以往文獻(xiàn)報(bào)道均為單次注射，重復(fù)注射能否增加療效并無明確依據(jù)。

目前，骨 LCH 很難單靠臨床及影像學(xué)表現(xiàn)確診，且因早期與惡性腫瘤難以鑒別，一般需病理活檢確診。對臨床高度懷疑骨 LCH 者可否在穿刺活檢同時(shí)一期行甲強(qiáng)龍病灶內(nèi)注射，有學(xué)者認(rèn)為，鑒于激素并不會惡化腫瘤預(yù)后且可能減輕瘤內(nèi)的炎癥反應(yīng)，對高度懷疑骨 LCH 者在活檢時(shí)可同期行病灶內(nèi)注射，可避免二次穿刺注射，如為其它診斷也不影響后續(xù)治療。本組中近期 1 例腓骨病變筆者實(shí)施了一期穿刺活檢加激素注射。

總之，骨 LCH 雖起病急驟，但多數(shù)預(yù)后良好，尤其是兒童孤立的骨 LCH。根據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，對伴有疼痛的骨 LCH 可通過病灶內(nèi)甲強(qiáng)龍注射來治療，可加速疼痛緩解并最終達(dá)到骨質(zhì)愈合。本組病例的治療結(jié)果也支持這一點(diǎn)，而且筆者在治療后 1～2 個(gè)月內(nèi)即可觀察到病灶明顯縮小，骨質(zhì)快速修復(fù)，臨床癥狀隨之緩解。因此，對骨 LCH 應(yīng)慎行手術(shù)，除非椎體 LCH 有神經(jīng)損害急癥。對四肢長骨病灶伴發(fā)病理骨折者，只要不累及關(guān)節(jié)，如有可靠的外固定維持位置，依然可不實(shí)施開放手術(shù)而采用微創(chuàng)治療。

本研究為小樣本量的回顧性分析，目前仍缺乏甲強(qiáng)龍病灶內(nèi)注射者和活檢明確后單純觀察者兩組之間的對照研究，甲強(qiáng)龍注射到底在多大程度上可以縮短愈合時(shí)間或提高愈合率，對此還沒有明確的結(jié)論。