趙瑞婧 ，王麗娜，李娜苗 ，張瑩瑩 ，范亞莉，魚(yú)軍，李亞，李建英

孤立性肺結(jié)節(jié)（Solitary Pulmonary Nodules，SPNs）即為肺實(shí)質(zhì)內(nèi)單發(fā)孤立的圓形或類(lèi)圓形、直徑≤3 cm，無(wú)肺門(mén)淋巴結(jié)腫大，且不伴有肺不張、或肺內(nèi)其他異常的疾?。?］。近年來(lái)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，以及影像學(xué)技術(shù)的快速進(jìn)展，原有的用于早期肺癌篩查輔助診斷所使用的胸片已經(jīng)逐漸被低劑量CT所取代，導(dǎo)致SPNs的發(fā)病率有所增加，并據(jù)相關(guān)研究報(bào)道為8%～51%［2-3］。

但是，由于SPNs 僅為一種非特異性的影像學(xué)表現(xiàn)。SPNs的定性診斷僅依賴(lài)于胸部CT等檢查遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足且有一定的難度。作為一項(xiàng)目前較成熟的臨床技術(shù)，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)其發(fā)表的Meta分析仍較少見(jiàn)，本研究旨在通過(guò)應(yīng)用Meta 分析方法探討CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)SPNs的診斷及鑒別SPNs良惡性的診斷價(jià)值，為臨床診斷方法的準(zhǔn)確運(yùn)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對(duì)象選取 本研究在符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求的基礎(chǔ)上。納入在行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢前已通過(guò)各項(xiàng)檢查手段如X線胸片、胸部CT 等證實(shí)有SPNs，但臨床難以確診，且無(wú)法明確良惡性質(zhì)的病人。

1.1.2研究類(lèi)型 選取診斷性實(shí)驗(yàn)，且所選實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)SPNs的臨床診斷價(jià)值為研究目的。能夠計(jì)算出真陽(yáng)性率（TP）、假陽(yáng)性率（FP）、真陰性率（TN）、假陰性率（FN），并且可繪制出診斷性實(shí)驗(yàn)的四格表。

1.1.3診斷方法 對(duì)SPNs 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”包括手術(shù)病理活檢、臨床治療及隨訪觀察，將CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢與之進(jìn)行比較。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無(wú)法通過(guò)研究?jī)?nèi)容得出四格表；（2）未提供充分?jǐn)?shù)據(jù)或描述不清且索取無(wú)果的文獻(xiàn)；內(nèi)容不完整及因語(yǔ)言等無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；（3）信件、重復(fù)發(fā)表、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類(lèi)文學(xué)、學(xué)位論文；（4）研究所選取病人數(shù)較少；（5）未經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”確診。

1.1.5評(píng)價(jià)指標(biāo) 繪制受試者工作特性曲線（SROC）并計(jì)算曲線下面積（AUC），匯總合并的特異度、靈敏度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比、與臨床相關(guān)指標(biāo)。

1.2 檢索策略系統(tǒng)搜索Medline、PubMed、VIP、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞為“CT”or“computed tomography”and“percutaneous lung biopsy”and“l(fā)ung”or“pulmonary”and“nodule”or“nodules”；中文檢索詞為“CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢”和“肺結(jié)節(jié)”或“孤立性肺結(jié)節(jié)”等。檢索時(shí)間均為建庫(kù)截至2019年3月。檢索由2名有檢索經(jīng)驗(yàn)的研究人員進(jìn)行，并二次檢索了納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。當(dāng)意見(jiàn)分歧時(shí)，增加1 名研究人員，經(jīng)討論協(xié)商達(dá)成一致性意見(jiàn)。

1.3 文獻(xiàn)資料提取采用雙人雙操作并核對(duì)數(shù)據(jù)，所提取資料主要包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、四格表相關(guān)數(shù)據(jù)、手術(shù)特征（并發(fā)癥、使用具體方法）、是否采用金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估以及具體使用何種類(lèi)型。數(shù)據(jù)不全者，與該文獻(xiàn)的相關(guān)作者聯(lián)系，若仍無(wú)法獲取完整所需資料則予以剔除。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性質(zhì)量評(píng)價(jià)工具QUADAS［17-18］對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。QUADAS中的14個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目有三種標(biāo)準(zhǔn)“是”、“否”和“不清楚”，其中除“是”計(jì)做1 分，另兩項(xiàng)均為0分，最高14分，最低0分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Stata15.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性程度的判定則依據(jù)I2指數(shù)大小，高、中、低度異質(zhì)性依次用75%、50%、25%體現(xiàn)，I2≥50%說(shuō)明異質(zhì)性較明顯［19］，I2＜50%則異質(zhì)性較小。異質(zhì)性較大時(shí)使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，而若其較小，則使用擇固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。

1.6 評(píng)估閾值效應(yīng)閾值效應(yīng)在診斷性實(shí)驗(yàn)中的Meta分析中是引起研究異質(zhì)性的主要原因之一，使用觀察每一研究的精確估計(jì)量在ROC 曲線上是否呈“肩臂狀”分布的方法進(jìn)行評(píng)估。

1.7 匯總分析匯總特異度、靈敏度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比、臨床相關(guān)指標(biāo)及各自的95%CI。繪制SROC，AUC 越接近于1，曲線分布越接近左上角說(shuō)明診斷準(zhǔn)確性高。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

2.1.1納入研究的基本特征 初步獲得文獻(xiàn)246篇，經(jīng)瀏覽標(biāo)題、摘要，按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，共排除文獻(xiàn)200 篇；通過(guò)閱讀全文，參考納入與排除標(biāo)準(zhǔn)排除研究共34 篇；最終納入12 篇中文文獻(xiàn)，包括1 053 名研究對(duì)象。納入文獻(xiàn)的基本特征詳見(jiàn)表1。

2.1.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估 依據(jù)QUADAS［17-18］評(píng)估納入文獻(xiàn)時(shí)，部分文章對(duì)于項(xiàng)目2、9、11、13、14的回答不完善（文中未表述或表述無(wú)法判斷），最終得出12 篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)得分分別為：10分、10分、10分、11分、11分、11分、12分、12分、12分、12分、12分、13分。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 閾值效應(yīng)結(jié)果通過(guò)繪制及觀察ROC圖，得知其并不表現(xiàn)為“肩臂狀”分布，表明研究并不存在閾值效應(yīng)。

2.3 Meta分析結(jié)果CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢診斷SPNs的特異度及靈敏度森林圖，見(jiàn)圖1。

2.3.1異質(zhì)性檢驗(yàn) 納入的12 篇研究文獻(xiàn)間均存在異質(zhì)性，因此各研究均選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

具體數(shù)據(jù)從森林圖中可以看出，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢的特異度Q檢驗(yàn)P＜0.05，說(shuō)明納入的研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，I2＝90.97，95%CI：87.11～94.83，具有較高度異質(zhì)性；同樣，靈敏度的Q檢驗(yàn)仍然P＜0.05，說(shuō)明納入的研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，I2＝86.13，95%CI：79.42～92.83，具有較高異質(zhì)性（圖2）。

2.3.2合并評(píng)價(jià)指標(biāo) 匯總研究的特異度、靈敏度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比及95%CI，見(jiàn)表2。其中反應(yīng)匯總特異度及靈敏度和診斷比值比的森林圖，見(jiàn)圖2。

圖1 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢診斷孤立性肺結(jié)節(jié)（SPNs）的特異度及靈敏度森林圖

表2 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢診斷SPNs的合并敏感度、合并特異性、合并似然比及其95%CI

圖2 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢診斷孤立性肺結(jié)節(jié)（SPNs）的診斷比值比森林圖

2.3.3SROC 曲線 根據(jù)CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢診斷 SPNs 的 SROC 曲線得出其 AUC 為 0.99（0.98～1.00）。

2.3.4臨床應(yīng)用相關(guān)檢驗(yàn) 通過(guò)繪制Fagan 圖，得知根據(jù)本次研究，如果病人經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢獲得陽(yáng)性結(jié)果后，出現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的概率為99%，而如果得出陰性結(jié)果，那么無(wú)相應(yīng)疾病的概率則為5%。

3 討論

對(duì)孤立性肺結(jié)節(jié)病人進(jìn)行診斷，有許多種方法。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，隨著放射學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，逐漸較廣泛的應(yīng)用于臨床，是肺部疾病的重要診斷方法之一，其優(yōu)點(diǎn)主要是定位精確、分辨率高等。

本研究嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)的方法，分析了CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷價(jià)值。統(tǒng)計(jì)分析得出結(jié)果可知，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)SPNs 的診斷具有較高的合并特異度及合并靈敏度；由匯總工作曲線也可得出，準(zhǔn)確性高。不僅從靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、AUC等方面得出結(jié)論；還繪制了Fagan圖，總結(jié)出病人經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢獲得陽(yáng)性結(jié)果后，出現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的概率為99%，而如果得出陰性結(jié)果，那么無(wú)相應(yīng)疾病的概率則為5%。綜合以上可知，CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)SPNs 的診斷準(zhǔn)確性較高。

在對(duì)所納入文章的原始資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)發(fā)生了氣胸（148 例）、咯血（38 例）、肺出血（43 例）、痰中帶血（11 例）等并發(fā)癥。據(jù)李顯敏等［19］的報(bào)道指出，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢的并發(fā)癥主要包括出血和氣胸，出血是由于穿刺過(guò)程中血管損傷引起，而氣胸則是肺及胸膜的損傷導(dǎo)致的。研究結(jié)果也與筆者所納入文獻(xiàn)中的不良反應(yīng)產(chǎn)生情況相符，綜合以上多項(xiàng)研究也不難發(fā)現(xiàn)其并發(fā)癥的發(fā)生率均在可接受范圍，因此可知CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)診斷SPNs安全性相對(duì)較高。

研究遵循診斷性實(shí)驗(yàn)的Meta 分析的報(bào)告規(guī)范［19］。但仍可能存在以下幾方面局限：首先，納入研究質(zhì)量不均，中文文獻(xiàn)偏多，會(huì)產(chǎn)生偏倚；其次，研究?jī)H納入文章12篇，共計(jì)1 053例病人，原始文獻(xiàn)質(zhì)量存在差異，也會(huì)導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生；再次，未能對(duì)孤立性肺結(jié)節(jié)的大小做以界定，分析其對(duì)鑒別診斷SPNs 良惡性是否存在影響；最后，未與其他影像引導(dǎo)方式進(jìn)行肺活檢的結(jié)果做以比較。因此，仍需更高質(zhì)量的研究來(lái)科學(xué)、客觀、全面的評(píng)價(jià)CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢在孤立性肺結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值。

總之，診斷孤立性肺結(jié)節(jié)以及鑒別良惡性，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢具有良好的特異度、靈敏度及準(zhǔn)確性，是重要的臨床診斷方法之一。