郭 飛，黃云慧，?；鄯?，趙喆堃，程 哲，王 碩，陳雷音，郭正軍，王領(lǐng)軍，楊世昌#(.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 新鄉(xiāng) 00； .新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河南 新鄉(xiāng) 000； .新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 00； .新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院精神科，河南 新鄉(xiāng) 00； .新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院防治科，河南 新鄉(xiāng) 00)

毒性彌漫性甲狀腺腫是一種以甲狀腺激素分泌異常增多為主要特征的自身免疫性疾病[1-2]。臨床上發(fā)現(xiàn)，毒性彌漫性甲狀腺腫多伴有白細(xì)胞減少現(xiàn)象的發(fā)生；另外，許多抗甲狀腺藥(anti-thyroid drugs，ATD)在使用時也會引起白細(xì)胞計數(shù)(WBC)降低[3-4]。因此如何治療毒性彌漫性甲狀腺腫伴白細(xì)胞減少癥成為了臨床關(guān)注的焦點。131I治療是目前治療毒性彌漫性甲狀腺腫伴白細(xì)胞減少癥的首選方法[5]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰不僅可以增加甲狀腺的攝碘率，延長131I的半衰期，還可以提高外周血WBC水平，因此，在臨床中應(yīng)用碳酸鋰聯(lián)合131I治療毒性彌漫性甲狀腺腫伴白細(xì)胞減少癥的報道較多，但效果不一。本研究采用薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評價碳酸鋰聯(lián)合131I治療毒性彌漫性甲狀腺腫伴白細(xì)胞減少癥的有效性和安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：有關(guān)碳酸鋰聯(lián)合131I治療毒性彌漫性甲狀腺腫的臨床研究，無論是否采用盲法；語言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象：有甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀和體征，經(jīng)B超檢查證實甲狀腺彌漫性腫大，且外周血WBC<4.0×109/L；國籍、種族和年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組患者采用碳酸鋰與131I聯(lián)合治療；對照組患者單純使用131I治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平；(2)血清游離甲狀腺素(FT4)水平；(3)WBC水平；(4)不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)僅有摘要而無全文的文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)數(shù)據(jù)缺失，而無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)內(nèi)容表述不清楚或數(shù)據(jù)存在明顯問題的文獻(xiàn)；(5)動物實驗類文獻(xiàn)；(6)其他明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 計算機檢索策略

由2名研究人員以“格雷夫斯”“白細(xì)胞”“碳酸鋰”“131I”“Graves”“l(fā)ithium carbonated”和“WBC”等為檢索詞，對數(shù)據(jù)庫建庫至2020年4月的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。計算機檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed和the Cochrane Library。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

由2名研究人員嚴(yán)格依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，提取相關(guān)資料并交叉核對；在此過程中如遇分歧，須咨詢第3名研究人員，協(xié)助判斷。提取的相關(guān)數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、研究對象、研究方法、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)檢測時間和FT3、FT4及WBC水平。偏倚風(fēng)險評估：根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0提供的偏倚風(fēng)險評估工具，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行研究方法學(xué)質(zhì)量評價，評估的內(nèi)容包括隨機序列的生成、分配隱藏、所有研究參與者和人員采用盲法、結(jié)果評估的盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報告以及其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)性變量采用均差(mean deviation，MD)為統(tǒng)計量，并計算其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。使用Q檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)檢驗結(jié)果無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小時(I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)檢驗結(jié)果存在較大異質(zhì)性(I2>50%)但臨床異質(zhì)性不明時，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)存在明顯異質(zhì)性時，應(yīng)分析異質(zhì)性來源。采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

檢索得到163篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和會議論文后，剩余63篇文獻(xiàn)；閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，剩余22篇文獻(xiàn)；進(jìn)一步閱讀全文，排除結(jié)局指標(biāo)不符、無對照組和其他條件不符的文獻(xiàn)后，最終納入5篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究共納入5篇文獻(xiàn)[1，6-9]，涉及777例患者，其中觀察組患者396例，對照組患者381例；觀察組干預(yù)措施中，有2項研究采用131I+碳酸鋰0.25 g、1日3次，3項研究采用131I+碳酸鋰0.3 g、1日3次；對照組干預(yù)措施均為采用131I治療；隨訪時間為90 d或180 d，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量

5篇文獻(xiàn)中，有3篇明確分組方法采用隨機數(shù)字表法，1篇采用隨機方法但未注明具體方法；所納入的指標(biāo)包括FT3、FT4和WBC，納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量較好，見圖2。

圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚評估Fig 2 Risk bias assessment of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 FT3∶4篇文獻(xiàn)[1，6-7，9]報告了FT3水平，其中2篇[6，9]有治療15、30 d后2個時間點的FT3檢測結(jié)果，4篇[1，6-7，9]均有治療90 d后的FT3檢測結(jié)果?；诠潭ㄐ?yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，治療15 d后，觀察組患者的FT3水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-17.85，95%CI=-21.79～-13.91，P<0.000 01)，見圖3；基于隨機效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，治療30、90 d后，觀察組患者的FT3水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(治療30 d后：MD=-16.21，95%CI=-29.62～-2.80，P=0.02；治療90 d后：MD=-3.14，95%CI=-5.34～-0.93，P=0.005)，見圖4。

圖3 治療15 d后兩組患者FT3水平比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plots of Meta-analysis of comparison of levels of FT3 between two groups after 15 d of treatment

圖4 治療30、90 d后兩組患者FT3水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plots of Meta-analysis of comparison of levels of FT3 between two groups after 30 d and 90 d of treatment

2.4.2 FT4∶4篇文獻(xiàn)[1，6-7，9]報告了FT4水平，其中2篇[6，9]有治療15、30 d后2個時間點的FT4檢測結(jié)果，4篇[1，6-7，9]均有治療90 d后的FT4檢測結(jié)果。基于固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，治療15 d后，觀察組患者的FT4水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-18.09，95%CI=-22.78～-13.41，P<0.000 01)，見圖5；基于隨機效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，治療30、90 d后，觀察組的FT4水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(治療30 d后：MD=-20.67，95%CI=-32.56～-8.78，P=0.000 7；治療90 d后，MD=-7.64，95%CI=-12.18～-3.09，P=0.001)，見圖6。

圖5 治療15 d后兩組患者FT4水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plots of Meta-analysis of comparison of levels of FT4 between two groups after 15 d of treatment

圖6 治療30、90 d后兩組患者FT4水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plots of Meta-analysis of comparison of levels of FT4 between two groups after 30 d and 90 d of treatment

2.4.3 WBC：4篇文獻(xiàn)[1，6，8-9]報告了WBC水平，其中3篇[6，8-9]有治療15 d后的WBC檢測結(jié)果，2篇[6，9]有治療30 d后的WBC檢測結(jié)果，4篇[1，6，8-9]均有治療90 d后的WBC檢測結(jié)果。基于隨機效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，治療15 d后，觀察組的WBC水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.56，95%CI=0.25～0.88，P=0.000 4)；治療30 d后，觀察組的WBC水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.72，95%CI=0.38～1.07，P<0.000 1)；治療90 d后，兩組患者WBC水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.12，95%CI=-0.05～2.28，P=0.06)，見圖7。

圖7 治療15、30和90 d后兩組患者WBC水平比較的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plots of Meta-analysis of levels of WBC between two groups after 15 d, 30 d and 90 d of treatment

2.4.4 不良反應(yīng)：文曉琴等[8]報道，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，且觀察組患者在服用碳酸鋰后2周內(nèi)均未出現(xiàn)惡心、嘔吐及嗜睡等不良反應(yīng)，同時腎功能和尿常規(guī)未見異常。

2.4.5 發(fā)表偏倚評估：以WBC為效應(yīng)指標(biāo)，以效應(yīng)量標(biāo)準(zhǔn)誤或?qū)?shù)為縱坐標(biāo)，以效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，散點基本對稱，可能存在的發(fā)表偏倚較小，見圖8。

圖8 WBC的倒漏斗圖Fig 8 Funnel plot of WBC

3 討論

毒性彌漫性甲狀腺腫是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的一種最主要類型，其治療藥物有硫脲類ATD和放射性碘(131I)，或手術(shù)治療[10-11]。臨床中使用硫脲類ATD時發(fā)現(xiàn)，其可引起WBC水平降低，因此，目前對毒性彌漫性甲狀腺腫的治療多采用131I[12]。碳酸鋰為精神科常用的一種心境穩(wěn)定劑，其副作用為可使患者WBC水平升高[13]，但在甲狀腺科則多與131I聯(lián)合治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥[14-15]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期使用ATD的患者，多伴有WBC水平降低[16]。另有部分患者未使用ATD也伴有WBC水平降低，即毒性彌漫性甲狀腺腫伴白細(xì)胞減少癥[17]。

因毒性彌漫性甲狀腺腫伴白細(xì)胞減少癥患者不宜使用ATD，加之131I不會導(dǎo)致患者白細(xì)胞減少以及碳酸鋰具有可升高WBC水平、增加攝碘率等優(yōu)點，臨床中多采用碳酸鋰聯(lián)合131I治療毒性彌漫性甲狀腺腫伴白細(xì)胞減少癥[18]。近年來相關(guān)研究多有報道，但療效不一，而且治療和隨訪時間不同，致使研究結(jié)果不能更好地指導(dǎo)臨床工作，因此，本研究對該類患者接受聯(lián)合治療15、30和90 d后的治療效果進(jìn)行Meta分析。臨床上多采用三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、FT3和FT4作為甲狀腺功能評估指標(biāo)，而FT3、FT4作為甲狀腺激素的活性成分，較T3、T4能更好地反映甲狀腺功能[19]。因此，本研究著重分析聯(lián)合治療15、30和90 d后患者FT3、FT4和WBC水平變化情況。

Meta結(jié)果顯示，毒性彌漫性甲狀腺腫伴白細(xì)胞減少癥患者在接受碳酸鋰聯(lián)合131I治療15、30和90 d后，其FT3、FT4水平明顯低于單用131I組；聯(lián)合治療15、30 d后，其WBC水平明顯高于單用131I組；而治療90 d后，兩組患者WBC水平相近，其原因可能為治療90 d后，兩組患者的WBC均逐漸恢復(fù)至正常水平。對于聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，納入的5篇文獻(xiàn)中僅有1篇提及，不良反應(yīng)的發(fā)生可能與鋰離子或131I有關(guān)。碳酸鋰主要經(jīng)腎臟排泄，且中毒劑量和治療劑量比較接近[20]。故服用碳酸鋰時應(yīng)注意監(jiān)測血鋰水平變化[8]。另外，甲狀腺對131I的攝取率不完全，部分131I可游離至外周血中，可加重對全身的輻射損傷，也易引起不良反應(yīng)。

本次Meta分析中，因納入的部分研究并未明確描述隨機方法，可能存在選擇偏倚；同時，受各研究間納入樣本量、地域分布以及隨訪時間不一致等因素限制，本研究結(jié)果并不能全面反映碳酸鋰聯(lián)合131I治療對毒性彌漫性甲狀腺腫伴白細(xì)胞減少癥各階段的治療效果。因此，未來仍需大樣本、多中心、長時間的隨訪進(jìn)行驗證。