薛曉梅 任偉 閆飛 李長貴 劉振 賀玉偉

[摘要] 目的 明確高尿酸血癥病人尿液pH值水平的變化，探討影響其尿液pH值變化的因素。方法 選取2017年3月—2019年4月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院就診的高尿酸血癥病人244例，以年齡、性別相匹配的健康體檢者377例作為對照組，比較兩組研究對象的人口學(xué)資料及就診當(dāng)天血生化與血、尿常規(guī)指標(biāo)，Kruskal-Walis H非參數(shù)檢驗(yàn)比較兩組尿液pH值水平，Spearman相關(guān)分析及Logistic回歸分析探討影響高尿酸血癥病人尿液pH值的相關(guān)因素。結(jié)果 高尿酸血癥病人尿液pH值水平顯著低于對照組（Z=-9.195，P<0.01），高尿酸血癥病人尿液pH值<5.5者比例顯著高于對照組（χ2=45.64，P<0.01），血尿酸水平是尿液pH值<6的獨(dú)立危險因素（OR=1.40，P<0.001）。結(jié)論 高尿酸血癥病人尿液pH值水平顯著低于健康者，血尿酸水平是其獨(dú)立危險因素。

[關(guān)鍵詞] 高尿酸血癥;尿液pH值;尿酸;影響因素分析

[中圖分類號] R589.9 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號] 2096-5532（2020）05-0576-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.119 [開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[ABSTRACT] Objective To determine the urine pH level of patients with hyperuricemia and explore its influencing factors. Methods A total of 244 patients with hyperuricemia were selected who attended the Affiliated Hospital of Qingdao University from March 2017 to April 2019， with 377 age- and gender-matched healthy controls on physical examination. Demographic data and results of blood biochemistry， blood routine， and urine routine tests on the day of attending hospital were compared between the two groups. The Kruskal-Wallis H test was used to compare the urine pH level between the two groups. Spearman correlation analysis and logistic regression analysis were used to analyze the factors affecting the urine pH of patients with hyperuricemia. Results The urine pH of hyperuricemia patients was significantly lower than that of healthy controls （Z=-9.195，P<0.01）. The patients with hyperuricemia had a significantly higher frequency of urine pH<5.5 than the healthy subjects （χ2=45.64，P<0.01）. Blood uric acid level was an independent risk factor for urine pH<6 （OR=1.40，P<0.001）. ?Conclusion The urine pH of patients with hyperuricemia is significantly lower than that of healthy people， and blood uric acid level is the independent risk factor.

[KEY WORDS] hyperuricemia; urine pH value; uric acid; root cause analysis

近年來，隨著人民生活水平的提高和生活習(xí)慣的改變，高尿酸血癥（HUA）的發(fā)病率逐年上升，最新的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國成年男性HUA的患病率高達(dá)38%[1]。HUA與多種疾病密切相關(guān)，是痛風(fēng)、高血壓、糖尿病及慢性腎功能不全的獨(dú)立危險因素[2]。此外，HUA病人常伴發(fā)腎結(jié)石[3]。HUA病人腎結(jié)石的發(fā)生與其尿液尿酸水平高、pH值水平低有關(guān)，尤其是當(dāng)尿液pH值<6時，尿酸性腎結(jié)石的發(fā)生率明顯增高。既往對HUA病人尿液的研究發(fā)現(xiàn)，HUA病人尿液pH值降低[4]，但不同血尿酸（SUA）水平下尿液pH值之間的關(guān)系尚不明確。本研究旨在探討HUA病人不同SUA水平下尿液pH值分布情況，以及影響其尿液pH值相關(guān)因素，為HUA的臨床干預(yù)提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017年3月—2019年4月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院門診HUA病人244例（HUA組），并選取同期與其年齡、性別相匹配的健康體檢者377例作為對照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：HUA病人非同日2次檢測SUA>420 μmol/L;健康體檢者SUA 120～420 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并影響尿液pH值的其他疾病，如糖尿病、腎功能不全;②合并腫瘤病人。

1.2 研究方法

通過我院臨床科研大數(shù)據(jù)平臺調(diào)取所有研究對象的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓以及就診當(dāng)天尿液常規(guī)與血清生化指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)等，分析HUA病人與對照組尿液pH值水平及影響HUA病人尿液pH值的相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料采用±s形式表示，多組均數(shù)的比較采用方差分析;偏態(tài)分布計量資料采用M（Q25～Q75）表示，數(shù)據(jù)間比較采用Kruskal-Walis H非參數(shù)檢驗(yàn);計數(shù)資料數(shù)據(jù)的組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)方法分析尿液pH值與其他指標(biāo)之間的相關(guān)性。采用Logistic回歸方法分析HUA病人SUA水平對尿液pH值的相對風(fēng)險度，其中因變量為尿液pH值是否<6（是=1，否=0），自變量為SUA水平（以60 μmol/L為1個單位）。在對混雜因素進(jìn)行校正時，SUA水平的賦值同上，其他連續(xù)性變量以原始數(shù)值的形式納入分析，使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中多組間相互比較以P<0.017為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 兩組一般資料比較

對照組及HUA組的BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、葡萄糖（GLU）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐（CR）、尿素氮（BUN）及SUA 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-21.06～-2.91，P<0.05），兩組年齡、總膽固醇（TC）差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2 尿液pH值水平與血清生化指標(biāo)相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析顯示，尿液pH值與SUA、TG、GLU、ALT、BMI、CR、BUN等呈負(fù)相關(guān)（r=-0.428～-0.119，P<0.01）。

2.3 不同SUA水平HUA病人尿液pH值比較

HUA病人尿液pH值水平為5.5（5.0～6.0），顯著低于對照組6.0（5.5～6.5），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-9.195，P<0.01）。HUA病人尿液pH值<5.5、5.5～6.0、>6.0分別為83（34.0%）、86（35.3%）、75（30.7%）例，而對照組則分別為44（11.7%）、86（22.8%）、247（65.5%）例。HUA病人中尿液pH值<5.5的病人比例顯著高于對照組（χ2=45.64，P<0.01）。將HUA病人根據(jù)SUA值分為HUA1組（SUA 420～540 μmol/L）140例和HUA2組（SUA>540 μmol/L）104例，對照組、HUA1組與HUA2組尿液pH值分別為6.0（5.5～6.5）、5.5（5.0～6.0）、5.5（5.0～5.5），3組尿液pH值比較差異有顯著性（χ2=94.44，P<0.01），其中HUA1組病人尿液pH值顯著低于對照組（χ2=35.93，P<0.003），HUA2組顯著低于HUA1組（χ2=12.62，P<0.003）。對照組、HUA1組與HUA2組尿液pH值>6.0病人分別為247（65.5%）、53（37.9%）、22（21.1%）例，尿液pH值<5.5的病人分別為44（11.7%）、37（25.7%）及47（45.2%）例。3組病人尿液pH值>6比例差異有顯著性（χ2=78.44，P<0.01），HUA1組顯著低于對照組（χ2=32.07，P<0.003），HUA2組顯著低于HUA1組（χ2=7.82，P<0.017）。3組尿液pH值<5.5比例差異也有顯著性（χ2=59.38，P<0.01），其中HUA1組顯著高于對照組（χ2=15.39，P<0.003），HUA2組顯著高于HUA1組（χ2=10.09，P<0.003）。

2.4 尿液pH值水平危險因素分析

單因素分析顯示，影響尿液pH值<6的自變量有TC、BMI、BUN、CR、TG、GLU、SUA。在未對混雜因素校正時，SUA是尿液pH值<6的獨(dú)立危險因素（OR=1.41，95%CI=1.31～1.52，P<0.01）;對上述指標(biāo)進(jìn)行校正后，SUA仍是尿液pH值<6的獨(dú)立危險因素（OR=1.40，95%CI=1.26～1.56，P<0.01）。SUA水平每增加60 μmol/L，尿液pH值<6的風(fēng)險增加40%。相反，TC是尿液pH值<6的保護(hù)因素，其每增加1 mmol/L，尿液pH值<6的風(fēng)險將減少15%。見表2。

3 討 ?論

近年來，中國HUA的發(fā)病率呈爆發(fā)式增長，20年內(nèi)增長了近18倍[5]，而且HUA病人呈年輕化趨勢[6-7]。HUA除引起痛風(fēng)發(fā)作外，還可導(dǎo)致腎臟、心臟、血管、胰腺等全身多個靶器官損害。其中，腎臟損害是HUA最主要的危險因素[4，8]。有調(diào)查顯示，HUA病人中腎結(jié)石的發(fā)病率高達(dá)30%[9]，當(dāng)SUA水平>780 μmol/L時，腎結(jié)石的發(fā)病率高達(dá)50%，其中約80%為尿酸性腎結(jié)石。

尿酸性腎結(jié)石的形成與高尿酸尿及低pH值尿有直接關(guān)系[10]。當(dāng)pH值<4.75時，91%以上的尿酸為溶解度低的非離子化尿酸（即游離尿酸），易沉積在腎臟，損害腎實(shí)質(zhì)或形成腎結(jié)石;當(dāng)pH值>6.75時，90%以上的尿酸為溶解度高的離子化尿酸（即尿酸鹽），隨尿排出體外[11]。本文研究結(jié)果顯示，HUA病人尿液pH值隨著SUA水平的升高呈下降趨勢，且當(dāng)SUA水平高于540 μmol/L時尿液pH值<6.0病人占比近80%，pH值<5.5的病人占比近50%。

尿液pH值的改變與尿中H+濃度的變化密切相關(guān)，血液中H+濃度增加（例如酸中毒）或者腎小管分泌到尿液中H+的增多將引起尿液pH值下降。HUA病人尿液pH值降低可能與以下幾方面相關(guān)。①HUA病人腎小管產(chǎn)NH+4能力降低[12]。正常情況下，近端小管、髓袢升支粗段和遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下脫氨，生成NH+4，NH+4既可以通過Na+-H+交換亦可以通過生成NH3進(jìn)入腎小管腔內(nèi)，最終緩沖尿液pH值，使其升高。HUA病人腎小管產(chǎn)NH+4能力降低，NH3排泄減少，則尿液pH值降低[13]。②多項(xiàng)研究表明，HUA與代謝綜合征之間存在著密切聯(lián)系，而胰島素抵抗是代謝綜合征的共同病理生理基礎(chǔ)[14-17]。HUA作為代謝綜合征的組分，其尿液pH值下降很有可能是通過胰島素抵抗實(shí)現(xiàn)的[18]。胰島素可能通過調(diào)控Na+-H+交換，刺激腎小管合成NH3，調(diào)節(jié)NH3的排泄，影響尿液pH值水平[19]。當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時體內(nèi)酸堿平衡[20]和腎小管濃縮稀釋功能會受到影響，進(jìn)而引起尿液pH值的改變[21]。③HUA病人尿液pH值下降可能與其長期的高蛋白以及高嘌呤飲食相關(guān)。動物蛋白質(zhì)攝入量的增加也可能促進(jìn)尿液酸化，尿液pH值隨著含硫酸性氨基酸的攝入和排泄量的增加而降低。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)SUA水平是尿液pH值<6.0的獨(dú)立危險因素。在不伴其他因素的情況下，SUA值每增加60 μmol/L，尿液pH值<6.0的風(fēng)險增加40%。尤其當(dāng)SUA水平高于540 μmol/L后，尿液pH值<6.0的病人明顯增加，近80%的病人尿液pH值在6.0以下，近50%的病人pH值在5.5以下。當(dāng)尿液pH值<5.5時尿液呈酸性，尿酸性腎結(jié)石形成的可能性明顯增加。而尿液pH值在6.2～6.9范圍內(nèi)有助于尿酸鹽的溶解和排泄[22]，且尿酸性腎結(jié)石及鈣鹽性腎結(jié)石的發(fā)生率均最低[11]。除此之外，酸性尿本身也會對腎臟產(chǎn)生損傷，尿液pH值降低會促進(jìn)Pyk2發(fā)生自磷酸化進(jìn)而促進(jìn)氧自由基生成，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷，引發(fā)蛋白尿和腎臟損傷。而堿化尿液則可以減少氧自由基的生成，減輕對腎臟的氧化損傷[23]。2013年《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識》指出，尿液pH值小于6時應(yīng)開始堿化尿液[24];2019年發(fā)布的《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》進(jìn)一步提出痛風(fēng)病人應(yīng)堿化尿液，尤其是使用促尿酸排泄藥物的病人[25]。故對于SUA值>540 μmol/L的病人在降尿酸治療的同時應(yīng)聯(lián)合堿化尿液治療。

綜上所述，HUA病人尿液pH值隨著SUA值的升高而降低，SUA值>540 μmol/L的病人應(yīng)盡早開始堿化尿液從而預(yù)防腎結(jié)石的生成。而有關(guān)影響HUA病人尿液pH值改變的具體過程和機(jī)制，以及堿化尿液的具體方案仍有待深入探討。

[參考文獻(xiàn)]

[1] LIU Yan， YAN Li， LU Jun， et al. A pilot study on the epidemiology of hyperuricemia in Chinese adult population based on big data from EMR （Electronic Medical Records）， 2014-2018[J]. Minerva Endocrinologica， 2020. doi：10.23736/S0391-1977.20.03131-4.

[2] ALBU A， PARA I， POROJAN M. Uric acid and arterial stiffness[J]. Therapeutics and Clinical Risk Management， 2020，16：39-54.

[3] KIM S， CHANG Y， YUN K E， et al. Development of nephrolithiasis in asymptomatic hyperuricemia：a cohort study[J]. American Journal of Kidney Diseases， 2017，70（2）：173-181.

[3] KIM S， CHANG Y， YUN K E， et al. Development of nephrolithiasis in asymptomatic hyperuricemia：a cohort study[J]. American Journal of Kidney Diseases， 2017，70（2）：173-181.

[4] LI C C， CHIEN T M， WU W J， et al.Uric acid stones increase the risk of chronic kidney disease[J]. Urolithiasis， 2018，46（6）：543-547.

[5] LIU R， HAN C， WU D， et al. Prevalence of hyperuricemia and gout in mainland China from 2000 to 2014： a systematic review and meta-analysis[J]. BioMed Research International， 2015， 2015：1-12.

[6] 毛玉山，周麗諾，李福軍，等. 中老年高尿酸血癥對血管內(nèi)皮功能的影響[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2006，10（3）：169-171.

[7] LU J， SUN W Y， CUI L L， et al. A cross-sectional study on uric acid levels among Chinese adolescents[J]. Pediatric Nephrology， 2020，35（3）：441-446.

[8] MALLAT S G， AL KATTAR S， TANIOS B Y， et al. Hyperuricemia， hypertension， and chronic kidney disease： an emerging association[J]. Curr Hypertens Rep， 2016，18（10）：74.

[9] FERRARO P M， CURHAN G C. Serum uric acid and risk of kidney stones[J]. Am J Kidney Dis， 2017，70（2）：158-159.

[10] DIBIANCO J M， JARRETT T W， MUFARRI J P. Metabolic syndrome and nephrolithiasis risk： should the medical management of nephrolithiasis include the treatment of metabolic syndrome[J]？ Rev Urol， 2015，17（3）：117-128.

[11] 李長貴. 實(shí)用痛風(fēng)病學(xué)[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社， 2018：39-61.

[12] 張成才. 高尿酸血癥與尿酸結(jié)石[J]. 中國臨床醫(yī)生， 2009，37（1）：18-22.

[13] MAALOUF N M， CAMERON M A， MOE O W， et al. Me-tabolic basis for low urine pH in type 2 diabetes[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology， 2010，5（7）：1277-1281.

[14] ALI N， PERVEEN R， RAHMAN S， et al. Prevalence of hyperuricemia and the relationship between serum uric acid and obesity： a study on Bangladeshi adults[J]. PLoS One， 2018，13（11）：e0206850.

[15] LIU P W， CHANG T Y， CHEN J D. Serum uric acid and metabolic syndrome in Taiwanese adults[J]. Metab： Clin Exp， 2010，59（6）：802-807.

[16] YANG T， CHU C H， BAI C H， et al. Uric acid level as a risk marker for metabolic syndrome：a Chinese cohort study[J]. Atherosclerosis， 2012，220（2）：525-531.

[17] GONG M， WEN S， NGUYEN T， et al. Converging relationships of obesity and hyperuricemia with special reference to metabolic disorders and plausible therapeutic implications[J]. Diabetes， Metabolic Syndrome and Obesity：Targets and The-rapy， 2020，13：943-962.

[18] ASPLIN J R， GOLDFARB D S. Effect of thiazolidinedione therapy on the risk of uric acid stones[J]. Kidney Int， 2019，95（5）：1022-1024.

[19] KLISIC J， HU M C， NIEF V， et al. Insulin activates Na（+）/H（+） exchanger 3：biphasic response and glucocorticoid dependence[J]. Am J Physiol Ren Physiol， 2002，283（3）：F532-F539.

[20] ABATE N， CHANDALIA M， CABO-CHAN A V Jr， et al. The metabolic syndrome and uric acid nephrolithiasis：novel features of renal manifestation of insulin resistance[J]. Kidney International， 2004，65（2）：386-392.

[21] 周勇，應(yīng)莉，徐佳佳，等. 尿液pH值與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生， 2018，56（19）：132-134，138.

[22] TRINCHIERI A， ESPOSITO N， CASTELNUOVO C. Dissolution of radiolucent renal stones by oral alkalinization with potassium citrate/potassium bicarbonate[J]. Arch Italiano Di Urol Andrologia： Organo Ufficiale[di] Soc Italiana Di Ecografia Urol E Nefrologica， 2009，81（3）：188-191.

[23] SOUMA T， ABE M， MORIGUCHI T， et al. Luminal alkalinization attenuates proteinuria-induced oxidative damage in proximal tubular cells[J]. Journal of the American Society of Nephrology： JASN， 2011，22（4）：635-648.

[24] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2013，29（11）：913-920.

[25] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2020，36（1）：1-13.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）