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模擬多發(fā)性硬化的腦小血管?。河跋駥W(xué)特征和病理機(jī)制

2020-09-26 12:10
關(guān)鍵詞:側(cè)腦室白質(zhì)皮質(zhì)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 200127

腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD)是一類由于各種病因造成腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈損害的一系列臨床、影像和病理綜合征。CSVD 可以導(dǎo)致卒中、認(rèn)知障礙和步態(tài)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)病癥。根據(jù)不同的病理學(xué)特征,CSVD 可分成6 類[1],其發(fā)病機(jī)制可能與血管內(nèi)皮損傷、低灌注和缺血[2]以及血腦屏障功能受損[3]等因素有關(guān)。磁共振成像是診斷CSVD 的重要手段。2013 年國(guó)際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging,STRIVE)

規(guī)范定義了典型的6 類CSVD 的影像學(xué)特征,這些特征主要包括近期皮質(zhì)下小梗死(recent small subcortical infarct)、假定血管源性的腔隙(lacune of presumed vascular origin)、血管源性白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮[4]。除了上述的局部病灶特征以外,功能成像證實(shí)CSVD的損傷范圍不僅局限于局部病灶,還會(huì)導(dǎo)致更為廣泛的整體腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能連接的改變,進(jìn)而引起患者整體的神經(jīng)功能障礙[5]。

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是常見(jiàn)的慢性炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,而磁共振成像是診斷和評(píng)估MS 預(yù)后的最重要手段[6]。MS 的磁共振成像顯示分布于腦室周圍、皮質(zhì)下、丘腦和腦干等部位的T2 加權(quán)像(weighted imaging,WI)高信號(hào)病灶。此外,隨著疾病的進(jìn)展,MS也可以出現(xiàn)腦萎縮表現(xiàn)。盡管歐洲MS 磁共振成 像(Magnetic Resonance Imaging in MS,MAGNIMS)多中心協(xié)作研究網(wǎng)的磁共振成像診斷共識(shí)[7]和McDonald 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]均明確提出了典型的MS 影像學(xué)標(biāo)志和診斷標(biāo)準(zhǔn),但是在臨床實(shí)踐中,如何準(zhǔn)確地診斷和鑒別MS 仍是一個(gè)極具挑戰(zhàn)的臨床難題,尤其是如何鑒別MS 與CSVD。一方面,MS 與CSVD 的病理機(jī)制不同,2 者的典型磁共振成像病灶特征存在一定的差異;另一方面,許多影像學(xué)表現(xiàn)不典型的CSVD,其病灶的分布、形態(tài)和信號(hào)強(qiáng)度與MS 病灶十分相似,容易造成混淆而導(dǎo)致誤診,從而延誤治療[9]。

既往文獻(xiàn)已報(bào)道了多例被誤診為MS 的CSVD病例,大多是因?yàn)椴〕谭磸?fù)以及影像學(xué)表現(xiàn)相似而被誤診。近年來(lái),越來(lái)越多的證據(jù)顯示MS 與CSVD 的病灶在形態(tài)和分布上存在差異,借助特征性的影像學(xué)標(biāo)志有助于更好地鑒別某些特定的疾病,同時(shí)應(yīng)用新興的成像手段發(fā)現(xiàn)了具有更高診斷價(jià)值的影像學(xué)標(biāo)志。深入理解這些影像學(xué)特征,對(duì)于提高診斷的準(zhǔn)確性具有重要意義。

本文對(duì)既往文獻(xiàn)報(bào)道的因影像學(xué)表現(xiàn)模擬MS 而誤診為CSVD 的病例進(jìn)行復(fù)習(xí),比較這2 類疾病病灶的異同之處,分析導(dǎo)致誤診的原因,探討影像學(xué)表現(xiàn)與病理機(jī)制之間的關(guān)系,總結(jié)有助于鑒別CSVD 與MS 的影像學(xué)標(biāo)志。

1 模擬MS 的CSVD

CSVD 是一類由于各種病因造成腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈損害的一系列臨床、影像和病理綜合征,按病因可大致分為遺傳性和獲得性2 類。CSVD 可因其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)與MS 的相似性而被誤診。分析各類CSVD 的特征性影像學(xué)表現(xiàn)以及模擬MS 的表現(xiàn),有助于更好地認(rèn)識(shí)導(dǎo)致誤診的原因。表1 對(duì)既往文獻(xiàn)報(bào)道的誤診為MS 的部分遺傳性CSVD 病例[10-16]進(jìn)行了總結(jié)。

1.1 遺傳性CSVD

遺傳性病因占卒中病因總數(shù)的5%,約16%的CSVD 卒中是可以遺傳的[17]。遺傳性CSVD 患者往往因卒中反復(fù)發(fā)作、視力障礙和模擬MS 的腦部病變而被誤診為MS。

1.1.1 常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)

CADASIL 是由于NOTCH3 基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病。CADASIL 的發(fā)病機(jī)制與Notch3細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(Notch3 extracellular domain,N3ECD)在管壁沉積導(dǎo)致小血管管壁纖維化、管腔狹窄甚至血管閉塞有關(guān)[18-19]。磁共振成像顯示CADASIL 的典型病變?yōu)殡p側(cè)對(duì)稱性的外囊和顳極的T2 加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery,F(xiàn)LAIR)序列高信號(hào)病灶,有類似信號(hào)改變的病灶也可出現(xiàn)在側(cè)腦室旁,病程晚期多個(gè)病灶可融合成片。CADASIL 也可伴有腦出血和腦微出血[18,20]。部分CADASIL 病灶的形態(tài)和分布與MS 極為相似,例如2 者的病灶都可以出現(xiàn)在顳極、側(cè)腦室旁白質(zhì)[10-11,21]、胼胝體甚至脊髓[22],因此易被誤診為MS。文獻(xiàn)報(bào)道,1 例61 歲的視力障礙女性患者因磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)深部白質(zhì)病變而被診斷為MS,但是干擾素β-1a 治療對(duì)癥狀的改善作用不明顯,并且其家族成員也被診斷為CADASIL,因此這名患者接受了NOTCH3 基因檢測(cè)而被最終診斷為CADASIL[10]。BHOGAL 等[11]報(bào)道了1 例年輕女性患者因發(fā)作性肢體乏力和視力障礙以及伴有側(cè)腦室旁病灶而被誤診為MS,最終因其出現(xiàn)情感和認(rèn)知障礙而促使臨床醫(yī)師對(duì)診斷結(jié)論進(jìn)行修正,最終通過(guò)基因檢測(cè)確診為CADASIL。

1.1.2 常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CARASIL)

CARASIL 的病因主要與HtrA 絲氨酸蛋白酶1(HtrA serine peptidase 1,HTRA1)基因突變有關(guān)。由于都是引起小血管管壁結(jié)構(gòu)異常而致病,因此CARASIL 的磁共振成像特征類似于CADASIL。然而,有研究發(fā)現(xiàn)CARASIL 的病灶信號(hào)通常較CADASIL 更為均勻。此外,在晚期CARASIL 患者中可以觀察到累及腦橋和橋小腦腳的弧形病灶,稱為“弧征(arc sign)”,具有一定的特異性[18,20,23]?;仡櫸墨I(xiàn),未發(fā)現(xiàn)有CARASIL 被誤診為MS 的報(bào)道,但其腦部病灶同樣極易與MS 的白質(zhì)病灶和腦干病灶相混淆,因此易被誤診。

表1 既往文獻(xiàn)報(bào)道的被誤診為MS 的部分遺傳性CSVD 病例

1.1.3 法布里?。‵abry disease)

法布里病是一種由于X 染色體q22 編碼的α-半乳糖苷酶A 基因突變而導(dǎo)致其代謝底物三己糖?;手技跋嚓P(guān)鞘糖脂在人體各器官組織中大量貯積的疾病[24]。法布里病常累及腦、心臟和腎臟等多個(gè)器官,累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)可以導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作和卒中[24-25]。CSVD 是法布里病典型的腦血管損傷表現(xiàn)形式,與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。在55 歲以上的法布里病患者中均可見(jiàn)到白質(zhì)高信號(hào),16%的法布里病患者在病程中可以發(fā)生卒中[26]。除白質(zhì)高信號(hào)和卒中這2 種常見(jiàn)的影像學(xué)特征以外,法布里病的影像學(xué)特征還包括丘腦枕征[27]、椎基底動(dòng)脈延長(zhǎng)擴(kuò)張以及好發(fā)于后循環(huán)血管分布區(qū)[12-13]。由于一些法布里病患者的腦部病灶分布于深部白質(zhì)和側(cè)腦室旁,并且臨床癥狀與MS 相似,因此易與MS 相混淆,從而造成誤診誤治。ZAVOREO 等[12]報(bào)道了1 例被誤診為MS 的法布里病患者,這名患者的額頂葉、腦室旁、間腦和小腦多發(fā)異常信號(hào),并且腦脊液寡克隆區(qū)檢查呈陽(yáng)性以及有視神經(jīng)和視交叉前損害的電生理結(jié)果,由于其臨床癥狀和檢查結(jié)果完全符合McDonald 標(biāo)準(zhǔn),因此被診斷為MS;但是這名患者在接受激素治療后,其癥狀反而加重,促使臨床醫(yī)師對(duì)診斷結(jié)論進(jìn)行重新修正,最終基于基因檢測(cè)結(jié)果而確診為法布里病。另一例女性患者因反復(fù)的后循環(huán)卒中樣發(fā)作以及磁共振成像顯示深部白質(zhì)和胼胝體病變以及導(dǎo)水管周圍、腦橋和小腦腳的異常信號(hào)而被診斷為MS,但是在病程晚期,隨著腎臟和心臟損害癥狀的逐漸顯現(xiàn),經(jīng)基因檢測(cè)而被最終診斷為法布里病[13]。

1.1.4COL4A1 基因突變

COL4A1 和COL4A2 是編碼Ⅳ型膠原的基因,而Ⅳ型膠原是血管基膜的主要組成部分。COL4A1基因突變導(dǎo)致Ⅳ型膠原合成障礙,合成缺陷的Ⅳ型膠原在血管壁中異常沉積,造成血管基膜不穩(wěn)定和血管脆性[28-29],這種血管損害在腦、眼和心臟等器官中尤為明顯,導(dǎo)致CSVD、視網(wǎng)膜動(dòng)脈迂曲、白內(nèi)障和其他系統(tǒng)性疾病[30]。除了常見(jiàn)的CSVD 影像學(xué)表現(xiàn)以外,深部腦出血、動(dòng)脈瘤和腦穿通畸形對(duì)于診斷COL4A1 基因突變具有重要意義[31],特別是對(duì)于不明顯原因出現(xiàn)腦穿通畸形的青少年患者,需要考慮COL4A1 基因突變的診斷[32-33]。有時(shí),這類CSVD 的影像學(xué)表現(xiàn)以及由于眼血管病變引起的視力減退可能導(dǎo)致錯(cuò)誤地指向MS 診斷。SHAH 等[14]報(bào)道了1 個(gè)COL4A1基因突變家系,先證者的外祖母最初因雙眼視力減退、反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)功能癥狀以及腦部多發(fā)腦白質(zhì)病變而符合MS 的診斷標(biāo)準(zhǔn),但是先證者及其母親的腦影像學(xué)特征表現(xiàn)為不明原因的腦出血和動(dòng)脈畸形等,因此支持血管性病變,而這些特征在MS 中并不常見(jiàn),最終經(jīng)基因檢測(cè)被確診為COL4A1 基因突變。

1.1.5 視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)病(retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy,RVCL)

RVCL 是一種因TREX1 基因突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)且常被誤診的常染色體顯性遺傳性疾病[34]。正如病名所示,視網(wǎng)膜和腦血管損傷是RVCL 最為突出的表現(xiàn)。累及腦部小血管的RVCL 的磁共振成像表現(xiàn)出典型的CSVD 特征。此外,點(diǎn)樣的T2 加權(quán)像高信號(hào)病灶以及伴結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化的白質(zhì)病變?cè)赗VCL 中具有一定的特征性,特別是后者往往有病灶邊緣的強(qiáng)化,伴占位效應(yīng)以及明顯的周圍水腫帶[34]。有文獻(xiàn)報(bào)道了1 例39 歲的男性患者,因腦部表現(xiàn)為多發(fā)的深部白質(zhì)病變以及部分的開環(huán)狀強(qiáng)化,并且符合時(shí)間和空間多發(fā)標(biāo)準(zhǔn),而被診斷為MS,但是進(jìn)一步的檢查發(fā)現(xiàn)了MS 不常見(jiàn)的異常鈣化和鐵沉積且激素治療效果不明顯,最終經(jīng)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TREX1 基因突變而被確診為RVCL[15]。

1.1.6 叉頭框蛋白C1(forkhead box C1,F(xiàn)OXC1)基因突變

FOXC1 基因突變可導(dǎo)致血腦屏障破壞,是一種常染色體顯性遺傳病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),F(xiàn)OXC1基因在調(diào)節(jié)血管和眼的發(fā)育中具有重要作用。FOXC1 基因突變患者的磁共振成像可表現(xiàn)出白質(zhì)高信號(hào)。有文獻(xiàn)報(bào)道1 例FOXC1 基因突變的1 歲患兒的腦影像學(xué)表現(xiàn)為白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙和腔隙性梗死[29,35]。AVASARALA 等[16]報(bào)道了1 例34 歲的女性患者因側(cè)腦室旁和近皮質(zhì)病灶與MS 的相似性而被誤診為MS,之后因患者的后代出現(xiàn)明顯的先天性發(fā)育異常而接受全外顯子組測(cè)序(whole exome sequencing,WES)以篩查相關(guān)遺傳性疾病,最終發(fā)現(xiàn)患者的FOXC1 基因雜合性致病性移碼突變才是導(dǎo)致腦部病變的原因。

1.2 獲得性CSVD

1.2.1 腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy,CAA)

CAA 是一種以癡呆、精神癥狀、進(jìn)行性反復(fù)多灶性出血為主要表現(xiàn)的腦血管疾病。輕度CAA 的臨床表現(xiàn)并不明顯,重度CAA 可以表現(xiàn)為卒中和認(rèn)知障礙。CAA 主要累及皮質(zhì)小動(dòng)脈,特征性的病理改變?yōu)棣?淀粉樣蛋白在大腦皮質(zhì)和軟腦膜的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管壁內(nèi)進(jìn)行性沉積[36-37]。CAA 在磁共振成像上的表現(xiàn)多樣,較為典型的特征包括腦葉出血、微出血、皮質(zhì)表面鐵沉積、局灶性凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血、白質(zhì)高信號(hào)、微梗死和血管周圍腔擴(kuò)大[36]。常規(guī)磁共振成像序列聯(lián)合T2*加權(quán)像梯度回波和磁敏感加權(quán)成像可以有效地發(fā)現(xiàn)微出血和鐵沉積病灶。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像(positron emission tomography and computed tomography,PET-CT)可以發(fā)現(xiàn)腦部沉積的淀粉樣物質(zhì),有助于診斷CAA[38-39]。如果存在腦葉出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和微出血等能夠提示CAA 的特征時(shí),通常就能較好地鑒別CAA 與MS;但是在許多情況下,由于缺乏特征性的表現(xiàn),廣泛的白質(zhì)高信號(hào)往往是CAA被誤診為MS 的主要原因,尤其是散在的多發(fā)點(diǎn)狀、卵圓形或圓形T2 加權(quán)像和FLAIR 高信號(hào)病灶的病理學(xué)表現(xiàn)可以有模擬MS 的皮質(zhì)下U 形纖維和垂直于側(cè)腦室邊緣的白質(zhì)病灶[37,39-40]。

1.2.2 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(primary angiitis of the central nervous system,PACNS)

PACNS 是一種局限在腦和脊髓的罕見(jiàn)的原發(fā)性腦血管病,常侵犯腦、脊髓和腦膜動(dòng)脈而導(dǎo)致炎癥性血管損傷[41-42]。PACNS 的臨床表現(xiàn)主要包括頭痛、認(rèn)知減退和血管事件等。腦活檢發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是診斷PACNS 的金標(biāo)準(zhǔn)[43-44]。影像學(xué)診斷PACNS 具有重要價(jià)值,影像學(xué)陰性可以基本排除PACNS。PACNS 的典型磁共振成像表現(xiàn)包括多發(fā)性腦梗死灶、多發(fā)性白質(zhì)病變和腦出血等,累及大血管時(shí)可以觀察到腦實(shí)質(zhì)和腦膜的強(qiáng)化病灶及瘤樣病灶[44-45]。在缺乏腦出血、腦梗死、大動(dòng)脈狹窄和動(dòng)脈串珠樣血管改變等特征時(shí),一些類似MS 的白質(zhì)高信號(hào)病灶以及強(qiáng)化病灶易造成PACNS 與MS 的混淆,這些病灶可以廣泛地出現(xiàn)在近皮質(zhì)、深部白質(zhì)、腦室旁、幕下甚至是脊髓等區(qū)域[46-47],易與MS 相混淆。

1.2.3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)

SLE 是累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病,尤以累及肺、腎以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為嚴(yán)重,是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[48]。累及神經(jīng)系統(tǒng)的SLE 被稱為神經(jīng)精神性SLE(neuropsychiatric SLE,NPSLE),其中腦血管病型和脫髓鞘病型NPSLE 的影像學(xué)表現(xiàn)尤其易與MS 相混淆。NPSLE 的梗死病灶、皮質(zhì)萎縮以及多發(fā)的灰質(zhì)病變和白質(zhì)病變可以模擬MS,因此在診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合病史。腦血管病型NPSLE 的病灶一般遵循血管分布規(guī)律,伴有水腫和強(qiáng)化的雙側(cè)基底節(jié)病灶具有一定的特異性,這些特征可能有助于鑒別診斷[49]。

1.2.4 神經(jīng)貝赫切特綜合征(neuro-Beh?et syndrome,NBD)

同樣是自身免疫性疾病的貝赫切特綜合征也會(huì)以CSVD 的表現(xiàn)形式累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。NBD是指出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且無(wú)法用其他系統(tǒng)性疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病予以解釋的貝赫切特綜合征[50-51]。NBD 的分型復(fù)雜,影像學(xué)表現(xiàn)各異,可按受累部位分為實(shí)質(zhì)型和非實(shí)質(zhì)型。值得注意的是,在臨床上采用的腦實(shí)質(zhì)型NBD 分類法同樣包括了單次發(fā)作、復(fù)發(fā)、原發(fā)進(jìn)展和繼發(fā)進(jìn)展等幾種類型,反映了NBD 的發(fā)作形式與MS 高度相似。部分NBD 的影像學(xué)表現(xiàn)亦高度模擬MS[51-52],這些影像學(xué)特征包括T1 加權(quán)像黑洞征、萎縮和脊髓病變。急性期NBD 可以出現(xiàn)特異性的從丘腦延續(xù)至中腦的病灶,即“瀑布征(cascade sign)”[53]。NBD的脊髓病灶同樣類似于MS,好發(fā)于頸髓和胸髓,但在橫斷面上可以表現(xiàn)為邊緣高信號(hào)而中央低信號(hào)伴或不伴強(qiáng)化的影像學(xué)特征,被形象地稱為“百吉餅征(bagel sign)”[52]。

2 導(dǎo)致CSVD 被誤診為MS 的影像學(xué)特征及病理機(jī)制探討

導(dǎo)致CSVD 被誤診為MS 的原因涉及多重因素。首先,CSVD 和MS 大多為慢性病程。在慢性病程中,CSVD 患者可以反復(fù)發(fā)生卒中事件,恰似MS 的復(fù)發(fā)病程。其次,2 類疾病都可能引起局灶性的神經(jīng)功能缺損和視力障礙,部分CSVD患者還會(huì)出現(xiàn)脊髓病變。最后,部分影像學(xué)表現(xiàn)、腦脊液檢查和電生理檢查結(jié)果的相似性也對(duì)診斷造成了干擾。

理論上,CSVD 與MS 的發(fā)病機(jī)制不同,影像學(xué)表現(xiàn)也存在差異,但臨床上仍存在由于異病同像或同病異像而導(dǎo)致混淆和誤診的情況。對(duì)誤診病例及其影像學(xué)特征進(jìn)行分析,總結(jié)出6 種典型的CSVD 影像學(xué)特征,其中典型的腦出血和腦梗死病灶提示血管性病變的可能性較高,被誤診為MS 的概率較低;利用T2*加權(quán)像梯度回波和磁敏感加權(quán)成像評(píng)估腦微出血和鐵沉積病灶也可以較好地區(qū)分CSVD 與MS;CSVD 的皮質(zhì)微梗死可能與MS 的皮質(zhì)病灶相混淆,但限于當(dāng)前的技術(shù)水平,還無(wú)法準(zhǔn)確地進(jìn)行檢測(cè);CSVD 和MS 均可出現(xiàn)腦萎縮,并且受到年齡等多種因素的影響,對(duì)于鑒別診斷的價(jià)值不高,通常不會(huì)單純依據(jù)腦萎縮表現(xiàn)而將CSVD 誤診為MS。然而,白質(zhì)高信號(hào)和血管周圍間隙病灶往往與MS 的白質(zhì)病灶難以區(qū)分,是造成CSVD 被誤診為MS 的主要原因[49,54]。

典型的MS 病灶表現(xiàn)為T2 加權(quán)像和FLAIR序列高信號(hào)以及T1 加權(quán)像低信號(hào),病灶大多為圓形、卵圓形或梭形,邊界清晰,長(zhǎng)軸垂直于側(cè)腦室[7,55]。然而,類似形態(tài)的白質(zhì)高信號(hào)病灶同樣常見(jiàn)于CSVD,部分弓形、弧形或不規(guī)則的白質(zhì)高信號(hào)或血管周圍間隙病灶甚至可以高度模擬MS 的U 形纖維,而后者被認(rèn)為對(duì)于診斷MS 具有一定的特異性[49,52]。除了形態(tài)學(xué)的相似性,病灶的空間分布也存在一定的相似性(可以分布在皮質(zhì)下、深部白質(zhì)和側(cè)腦室旁等)。除上述特征以外,一些CSVD 病灶還能夠模擬閉環(huán)或開環(huán)狀強(qiáng)化表現(xiàn),后者往往被認(rèn)為是支持MS 診斷的影像學(xué)標(biāo)志[15]。

通過(guò)對(duì)CSVD 與MS 病灶的形態(tài)和分布進(jìn)行深入對(duì)比,可以發(fā)現(xiàn)2 者之間存在一定的差異。MS 病灶多呈卵圓形或梭形,而CSVD 病灶多呈圓形或多邊形;MS 的白質(zhì)病變更靠近側(cè)腦室,而CSVD 病灶距離側(cè)腦室邊緣較遠(yuǎn);MS 病灶在腦干中多呈偏心分布,而CSVD 病灶多位居腦干中央;如果出現(xiàn)近皮質(zhì)病灶或胼胝體病灶,則CSVD 的可能性降低[49,56]。上述差異為鑒別CSVD 與MS提供了幫助,而為了更好地闡釋這些差異,則需要從病理機(jī)制角度進(jìn)行探討。

從病理機(jī)制來(lái)看,急性期MS 的病灶主要與血管周圍間隙內(nèi)T 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的聚集有關(guān),在T 淋巴細(xì)胞驅(qū)動(dòng)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化下引起脫髓鞘和再髓鞘化、軸索破壞以及神經(jīng)元損傷等改變。慢性期MS 的病灶內(nèi)細(xì)胞減少、膠質(zhì)瘢痕形成以及髓鞘丟失,形成T1 加權(quán)像低信號(hào)斑塊[6,57-58]。MS 的白質(zhì)病灶圍繞深髓靜脈分布,因此更鄰近側(cè)腦室;并且這些靜脈的周圍間隙與軟腦膜下隙直接相通,使炎癥因子聚集在靜脈間隙中,形成以靜脈為中心外向生長(zhǎng)以及長(zhǎng)軸沿著靜脈走行方向的卵圓形或梭形病灶,即中心靜脈征(central vein sign,CVS),這種病灶模式被稱為血管周圍炎性模式(perivascular inflammation pattern)[59]。

引起CSVD 白質(zhì)病變的則是另一種病理機(jī)制,稱為血管模式(vascular pattern)。CSVD 主要累及小動(dòng)脈,其具體的病理類型各異,可能包括動(dòng)脈硬化、淀粉樣血管病和炎性血管炎等,但有著共同的發(fā)病機(jī)制,涉及因管壁結(jié)構(gòu)和基質(zhì)膠原成分異常而導(dǎo)致的管腔狹窄和微動(dòng)脈瘤形成,繼而引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)異常和血腦屏障的破壞,而長(zhǎng)期的缺血狀態(tài)可以選擇性地引起少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡,進(jìn)而造成髓鞘脫失和神經(jīng)元壞死,最終在磁共振成像上表現(xiàn)為6 種典型的CSVD 影像學(xué)特征[1,10,60]。不同于MS 的白質(zhì)病灶,CSVD 典型的白質(zhì)高信號(hào)病灶主要分布于小動(dòng)脈末梢,這些小動(dòng)脈的走行方向主要是從軟腦膜和皮質(zhì)表面向心性地深入深部白質(zhì),因此CSVD 的白質(zhì)病灶通常較MS 距離側(cè)腦室更遠(yuǎn),并且由于動(dòng)脈周圍有軟腦膜鞘包繞,血管周圍間隙與軟腦膜下隙分隔,因此主要表現(xiàn)為小動(dòng)脈遠(yuǎn)端出現(xiàn)圓形的點(diǎn)狀病灶,即血管模式[56,59]。

急性期和慢性期的MS 病灶在T2 加權(quán)像和FLAIR 序列上通常都表現(xiàn)為高信號(hào),利用釓增強(qiáng)(gadolinium-enhanced)掃描可以評(píng)估病灶的活動(dòng)性。釓經(jīng)血管分布至神經(jīng)組織的機(jī)制復(fù)雜,涉及血腦屏障功能障礙和腦部類淋巴系統(tǒng)損傷。由于MS 無(wú)明顯的新生血管,因此病灶的強(qiáng)化通常較弱且邊緣較薄[59,61],而不完全強(qiáng)化或與病灶大小和掃描時(shí)間有關(guān),反映了釓填充病灶的能力,所以對(duì)于出現(xiàn)不完全環(huán)狀強(qiáng)化的病灶也不能僅考慮MS 診斷[33,62]。

3 識(shí)別MS 的影像學(xué)標(biāo)志

為了提高影像學(xué)標(biāo)志鑒別MS 與CSVD 的價(jià)值,有必要對(duì)MS 的病灶模式給予更加明確的定義和區(qū)分[54]。MS 病灶大多呈卵圓形或圓形,長(zhǎng)軸大于3 mm;腦室旁病灶與側(cè)腦室邊緣直接接觸;伴有暈征和平行于側(cè)腦室邊緣的條帶狀病灶,以及接觸第三腦室及第四腦室和中腦導(dǎo)水管周圍病灶,不屬于腦室旁病灶;對(duì)于側(cè)腦室前腳和后角的T2 加權(quán)像高信號(hào)帽狀病灶,診斷MS 時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎,需要考慮缺血性病灶的可能。MS 增強(qiáng)病灶的形態(tài)多樣,大多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀、閉環(huán)狀或開環(huán)狀病灶,通常持續(xù)時(shí)間短于4 周。如果出現(xiàn)點(diǎn)狀、云霧狀或斑片狀強(qiáng)化病灶,就需要謹(jǐn)慎考慮MS的診斷。

GERALDES 等[9]總結(jié)并提出“iMIMICs”口訣以輔助識(shí)別MS 的紅旗(reg flag)征。對(duì)于符合空間多發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的患者,只有排除包含“M、I、M、I、C、S”的影像學(xué)紅旗征后,方可考慮MS的診斷?!癷MIMICs”是多種影像學(xué)特征英文首字母縮寫的組合,這些影像學(xué)特征分別是腦膜強(qiáng)化(meningeal enhancement)、模糊病灶(indistinct lesions)、病灶增加(increasing lesions)、大量出血(macrobleeds)、微出 血(microbleeds)、梗死(infarction)、腔隙灶(cavities)、閉環(huán)強(qiáng)化(complete ring enhancement)、對(duì)稱性病灶(symmetric lesions)、缺乏U 形纖維(sparing of U-fiber)、鐵沉積(siderosis)和脊髓橫貫性病灶(spinal cord extensive lesions)。在這些紅旗征中,恰好包含了常見(jiàn)的CSVD 典型影像學(xué)特征,提示診斷MS 時(shí)應(yīng)特別注意排除CSVD。

此外,另一些影像學(xué)特征也有助于鑒別MS與CSVD,例如累及胼胝體的病變、U 形纖維、幕下病灶、T1 加權(quán)像低密度病灶和脊髓病灶均常見(jiàn)于MS,而相對(duì)罕見(jiàn)于CSVD。MS 病灶常累及顳葉,而CSVD 較為少見(jiàn),但需要注意CADASIL 的雙側(cè)對(duì)稱性顳極病灶以及CAA 由腦后部向前進(jìn)展累及顳葉的白質(zhì)高信號(hào)病灶[36,49]。腔隙灶和血管周圍間隙在MS 中罕見(jiàn)而在CSVD 中常見(jiàn),這2 類病灶在T2 加權(quán)像上表現(xiàn)為高信號(hào),但由于其內(nèi)部被腦脊液填充,因此FLAIR 序列上的信號(hào)往往被抑制而不表現(xiàn)出高信號(hào),這與MS 脫髓鞘病灶的信號(hào)不同[59,63-64]。

如果缺乏上述可能排除MS 的特征,而僅發(fā)現(xiàn)點(diǎn)狀或圓形的白質(zhì)病變,則需對(duì)病灶的形態(tài)和分布做進(jìn)一步的鑒別。根據(jù)病灶的形態(tài)、大小、邊緣和部位等特征,可以將點(diǎn)狀腦白質(zhì)病變分為年齡相關(guān)的Virchow-Robin 間隙擴(kuò)大、動(dòng)脈型、靜脈型和非特異性4 類。動(dòng)脈型的白質(zhì)病變又可根據(jù)臨床特征分為伴或不伴典型的血管危險(xiǎn)因素,如果不伴明確的高血壓和血脂異常等危險(xiǎn)因素,則需進(jìn)一步考慮偏頭痛、CAA 和遺傳性CSVD。MS 病灶大多屬于靜脈型,但同時(shí)需要與同樣是靜脈型病灶的自身免疫性疾病、急性播散性腦脊髓炎和神經(jīng)結(jié)節(jié)病等進(jìn)行鑒別[65]。

CVS 為評(píng)估病灶與靜脈之間的關(guān)系提供了更為準(zhǔn)確的依據(jù),對(duì)于鑒別MS 與CSVD 具有重要的價(jià)值。CVS 的準(zhǔn)確定義要求病灶中央的靜脈必須滿足如下3 條標(biāo)準(zhǔn):靜脈應(yīng)顯示為一條細(xì)線或點(diǎn);靜脈應(yīng)至少顯示在2 個(gè)垂直的平面上;靜脈可以部分或全部穿過(guò)病變,但不管病變的形狀如何,靜脈必須位于中央[66]。CVS 占比超過(guò)35%作為閾值以區(qū)分MS 與非MS 疾病的敏感度為68.1%,特異度高達(dá)82.9%;有3 個(gè)以上CVS 作為判斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為61.9%,特異度為89.0%[67]。需要注意的是,CSVD 也可以表現(xiàn)出類似的CVS,尤其是NBD。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),PACNS 與MS 的CVS 數(shù)量和比例無(wú)顯著差異[68],因此在進(jìn)行影像學(xué)鑒別時(shí)仍需謹(jǐn)慎[69]。

鑒于常規(guī)的磁共振成像技術(shù)難以對(duì)CSVD 與MS 進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別,因此有必要引入特殊的影像學(xué)技術(shù),例如采用磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance,DCEMR)評(píng)估血腦屏障的破壞情況[3,70],采用高場(chǎng)強(qiáng)磁共振成像識(shí)別皮質(zhì)和近皮質(zhì)病灶[71],采用分子影像方法揭示髓鞘磷脂成分的變化以及小膠質(zhì)細(xì)胞的活化等病理機(jī)制[72-75]。血管壁成像(vessel wall imaging,VWI)相較于傳統(tǒng)的管腔成像方法,能夠更好地反映血管壁的病變。利用VWI 發(fā)現(xiàn)50%的CAA 患者有血管壁強(qiáng)化表現(xiàn),可能提示血管事件的不良預(yù)后[76]。利用高分辨率VWI可以觀察到PACNS 的管壁呈現(xiàn)出平滑的中心性的長(zhǎng)段強(qiáng)化表現(xiàn)且伴有周圍水腫,已被作為一個(gè)新的影像學(xué)標(biāo)志[77]。

4 結(jié)語(yǔ)

在診斷MS 時(shí),需要充分考慮可能模擬MS 的CSVD,除了滿足MacDonald 標(biāo)準(zhǔn)[78]以外,還應(yīng)根據(jù)“iMIMICs”口訣輔助識(shí)別MS 的紅旗征[9],并且識(shí)別MS 和CSVD 不典型病灶的表現(xiàn)[49]。對(duì)于點(diǎn)狀或圓形的白質(zhì)高信號(hào)病灶,應(yīng)通過(guò)結(jié)合T2*加權(quán)像梯度回波和磁敏感加權(quán)成像等影像學(xué)結(jié)果,作出合理的鑒別診斷,避免將CSVD 誤診為MS。

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