李 姣，劉進(jìn)進(jìn)，祁正亮

1.孝感市中醫(yī)院(湖北 孝感 432100) 2.湖北省中醫(yī)院(湖北 武漢 430061)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)又稱老年性癡呆，屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常發(fā)生于老年和老年前期，約占所有癡呆患者的60%～80%，其發(fā)病率隨年齡增長而上升，我國65歲以上人群患病率為5%～10%，85歲以上人群患病率高達(dá)20%～50%[1]。AD主要臨床表現(xiàn)為記憶力、認(rèn)知能力下降和行為異常等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，最終導(dǎo)致患者死亡。AD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前公認(rèn)的典型病理改變?yōu)樯窠?jīng)炎性斑(以Aβ沉積為核心)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(由過度磷酸化的tau蛋白于神經(jīng)元內(nèi)高度螺旋化形成)、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)細(xì)胞增生[2-3]。目前西醫(yī)治療AD的一線藥物主要為膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊和非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑如鹽酸美金剛,但均以改善癥狀為主，并不能延緩或終止疾病進(jìn)程[4]。近年來中醫(yī)治療AD取得了一定的進(jìn)展，采集患者的主癥、兼癥和舌脈信息后辨證論治，針灸和中藥辨證方為主要治療手段。本文搜集針灸聯(lián)合中藥對照單純采用西藥治療AD的臨床隨機(jī)對照試驗(RCTs)進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為AD患者尋找更優(yōu)的治療方案。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象：AD患者。②研究類型：RCTs，文種不限。③干預(yù)措施：試驗組采用針灸聯(lián)合中藥治療；對照組采用單純西藥治療。④結(jié)局指標(biāo)：采用綜合性療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]、《老年癡呆的診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(討論稿)》[7]、自擬標(biāo)準(zhǔn),并將療效分為無效、控制、有效、顯效4類,各項療效標(biāo)準(zhǔn)的定義基本一致,將顯效、有效、控制歸于有效，總有效率(%)=(組內(nèi)總例數(shù)-無效例數(shù))/組內(nèi)總例數(shù)×100%；簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)評價認(rèn)知功能。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)結(jié)果不可信；②結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整；③合并其他病癥；④診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)不明確；⑤失訪脫落大于50%；⑥干預(yù)措施除針灸、中藥、西藥外，還使用了其他療法；⑦重復(fù)發(fā)表或相似文獻(xiàn)；⑧綜述、個案報道等非RCT文獻(xiàn)。

1.3檢索策略通過計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、Web of Science(SCI)、Medline中英文數(shù)據(jù)庫從建庫至2019年7月發(fā)表的針灸聯(lián)合中藥治療AD的RCTs文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫以“針灸”“針刺”(#1)“阿爾茨海默病”“老年性癡呆”(#2)為關(guān)鍵詞；英文數(shù)據(jù)庫以“acupuncture”“needling”(#1)“Alzheimer’s disease”“AD”為主題詞(#2)。檢索策略為“#1 AND #2”，文獻(xiàn)中含有“隨機(jī)”“分組”即可視為RCTs。

1.4資料提取由2名相互獨(dú)立的評價員從原始文獻(xiàn)提取資料，提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)一般資料、基線資料、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等，提取資料后核對結(jié)果，若有分歧則由第3位評價員裁定。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評價由兩名相互獨(dú)立的評價員使用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價,若評價結(jié)果不一致則由第3位評價員評估。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,計數(shù)資料采用相對危險度(RR)作為合并效應(yīng)量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為合并效應(yīng)量,各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。評估各研究間異質(zhì)性大小采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1，同時結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大?。蝗鬚≥0.1,I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1，I2>50%時，表明各研究間異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果納入文獻(xiàn)基本特征通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫獲得文獻(xiàn)2 162篇，其中包括中文文獻(xiàn)1 575篇，英文文獻(xiàn)587篇，閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入RCT文獻(xiàn)12篇，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，共納入文獻(xiàn)12篇，其中試驗組386例,對照組351例，見表1、表2。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價納入的12項研究預(yù)先指定的結(jié)局指標(biāo)均有報告，無脫落病例，均未提及分配隱藏、盲法試驗；其中4項研究[11,14,15,19]采用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，其余僅提及采用隨機(jī)方法提取樣本；除2項研究[10,12]外均交代了基線資料的可比性。12項研究納入文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚的總結(jié)見圖2、圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入文獻(xiàn)干預(yù)措施

續(xù)表2：

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

注：“+”低風(fēng)險偏倚；“？”風(fēng)險偏倚不明圖3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 6篇文獻(xiàn)[9-10,12,15-16,19]報告了總有效率，試驗組222例，有效189例，對照組212例，有效137例，各研究之間資料同質(zhì)性較好(異質(zhì)性檢驗I2=0，P=0.52)，固定效應(yīng)模型下合并效應(yīng)量[RR=1.29，95%CI(1.16,1.44)，P<0.000 01]；試驗組總有效率85.14%(189/222)高于對照組64.62%(137/212)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖4。

圖4 總有效率對比森林圖

2.3.2 MMSE評分 8篇文獻(xiàn)[8，10-11，13-15，17-18]報告了MMSE評分，試驗組247例，對照組221例，各研究之間資料存在中度異質(zhì)性(I2=70%，P=0.002),隨機(jī)效應(yīng)模型下合并效應(yīng)[WMD=1.87，95%CI(0.76,2.98)，P=0.0010]，提示針灸聯(lián)合中藥治療AD提高M(jìn)MSE評分效果優(yōu)于單純西藥治療(圖5)。采用逐篇剔除法進(jìn)行敏感性分析：剔除葉江琳2012[17]后異質(zhì)性改變較大，究其原因可能為該文獻(xiàn)試驗組與對照組治療時間均為6個月，明顯長于其他7篇文獻(xiàn)，可能影響療效，最終導(dǎo)致MMSE評分差異,見圖6。

圖5 MMSE評分對比森林圖

圖6 剔除葉江琳2012后MMSE評分對比森林圖

2.3.3 發(fā)表偏倚 使用漏斗圖評價發(fā)表偏倚要求至少納入10篇文獻(xiàn)，本次Meta各項結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)均不足10篇，故未作發(fā)表偏倚檢測。

2.3.4 不良反應(yīng) 1篇文獻(xiàn)[14]報道了對照組出現(xiàn)1例不良反應(yīng)，表現(xiàn)為頭暈、欲嘔吐，對癥處理后癥狀緩解，其余文獻(xiàn)未涉及不良反應(yīng)報道。

3 討論

AD對應(yīng)中醫(yī)“癡呆”“健忘”，是一類以健忘、智能低下等為主要臨床表現(xiàn)的神智異常性疾病。本病病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實之證，治則為補(bǔ)虛瀉實，目前中醫(yī)辨證治療癡呆主要包括髓海不足證、脾腎兩虛證、痰濁蒙竅證、瘀血內(nèi)阻證，分別予以益腎填精方、補(bǔ)腎健脾方、豁痰開竅方、活血化瘀方治療。針灸亦是中醫(yī)治療癡呆的常用手段之一，主要發(fā)揮調(diào)節(jié)全身氣血陰陽、疏通經(jīng)絡(luò)、扶正驅(qū)邪等作用，百會、神庭、神門、四神聰、大椎、風(fēng)池、風(fēng)府等發(fā)揮局部治療作用，內(nèi)關(guān)、外關(guān)、合谷、三陰交、足三里、腎俞等發(fā)揮循經(jīng)遠(yuǎn)治作用。

本次Meta分析結(jié)果顯示從總有效率、MMSE評分兩個方面比較，針灸聯(lián)合中藥治療AD優(yōu)于單純使用西藥。原因可能是西藥通過作用于AD的疾病靶點從而發(fā)揮治療作用，但目前AD的病理機(jī)制尚未闡明，僅僅通過某一個或某幾個靶點很難達(dá)到理想的治療效果。中醫(yī)基于其特有的辨證論治體系，診療疾病不僅僅從針對疾病本身出發(fā)，而是更加注重以人為本的整體觀念，平衡陰陽，標(biāo)本兼治，從而達(dá)到綜合調(diào)理、治療疾病的目的，作用機(jī)制十分復(fù)雜，推測可能是中藥和針灸的作用靶點與疾病靶點多個重合從而發(fā)揮治療作用。本次Meta分析肯定了針灸聯(lián)合中藥治療AD的療效，為臨床治療AD選擇更優(yōu)方案提供科學(xué)依據(jù)，為進(jìn)一步探索中藥、針灸治療AD的作用機(jī)理奠定基礎(chǔ)。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，不良反應(yīng)報道偏少，針灸聯(lián)合中藥治療AD的優(yōu)勢和安全性有待進(jìn)一步驗證。

此次Meta分析亦存在一定的局限性：①普遍納入小樣本文獻(xiàn)；②納入文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍偏低；③納入文獻(xiàn)的療程差異較大；④干預(yù)措施針灸包括了針刺、電針、頭針、體針等，存在選擇性偏倚。提示今后開展相關(guān)研究的人員應(yīng)該設(shè)計更加規(guī)范的試驗方案，以期為指導(dǎo)臨床實踐提供更高質(zhì)量的科學(xué)依據(jù)。