潘鋒

“2019乳腺癌治療進展年度回顧暨北方沙龍冬季論壇”日前在北京舉行，論壇邀請多位我國乳腺癌相關領域的專家學者，系統(tǒng)回顧和分享了2019年國際和國內乳腺癌領域基礎研究、轉化研究、早期治療和晚期治療的進展。中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會（CSCO BC）主任委員、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心江澤飛教授主持論壇開幕式。舉辦至今已有十余年的“北方沙龍”為國內外專家提供了良好的學術交流平臺，有力地推動了我國乳腺癌領域的多學科合作與學術進步。

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科主任陳佳藝教授，在題為“2019年乳腺癌放射治療熱點及進展”的主題報告中，從大分割放療適應證進一步探索、加速部分乳腺照射（APBI）應用的臨床依據加碼、適宜人群豁免放療的研究薈萃和骨轉移和腦轉移放療進展等四個方面，對2019年乳腺癌放療前沿進展進行了梳理總結。陳佳藝教授說，在不妥協(xié)療效基礎上實現“更短療程，更小靶區(qū)”是乳腺癌放療未來的發(fā)展目標。

全乳大分割放療趨于成熟

陳佳藝教授首先介紹說，2019年乳腺癌放射治療進展主要體現在以下幾個方面：一是全乳大分割放療乃至超大分割的三周方案完全成熟，總數5次的超大分割初見端倪，全乳大分割已經被納入保乳術后放療Ⅰ級推薦。二是在早期低危乳腺癌的APBI方面，RAPID和B39療效與WBI接近，不良反應差異化，低風險患者APBI已被納入保乳術后放療Ⅰ級推薦（2A）。三是在低復發(fā)風險DCIS保乳術后放療方面，沒有生物標志物引導的低?；虻蛷桶l(fā)風險DCIS放療尚不能減到0，保留DCIS全乳放療獲Ⅰ級推薦，APBI和減免RT獲Ⅱ級推薦。四是在精準醫(yī)學指導下放療適應證進一步得到優(yōu)化。

陳佳藝教授說，乳腺癌術后輔助放療可顯著降低局部復發(fā)風險并改善生存，2019年乳腺癌放療這方面研究進展主要集中在精準個體化前提下給放療做“減法”，包括全乳大分割放療（HF-WBI）適應證進一步得到驗證，精準外照射技術下APBI的療效和安全性判定，以及利用多基因模型個體化評估復發(fā)風險，從而實現安全豁免放療適應證的優(yōu)化。

陳佳藝教授介紹，過去的一年研究人員對大分割放療適應證進行了新的探索，乳腺癌保乳術后放療趨勢是靶區(qū)從大到小，療程從長到短到更短。2013年Lancet Oncol 發(fā)表了一項研究，該研究共納入1999年至2001年間2215例患者，中位年齡57歲，92%接受BCT，64%<2厘米，化療比例22%，87%接受過內分泌治療，23%淋巴結陽性。放療方案是增加單次劑量但療程由5周減至3周，43%接受瘤床boost，7.3%RNI。結果顯示，不限制瘤床加量及淋巴結狀態(tài)40Gy/15F/3周和50Gy/25F/5周等效等毒。

大分割放療適應證研究不斷拓展，研究內容涵蓋不同分子分型對大分割療效應答有無差別，全乳大分割能否做到和APBI一樣的超短程，精確放療技術下區(qū)域淋巴結照射是否能大分割，Ⅰ期重建術后患者是否也能采用大分割等。四項大型Ⅲ期隨機對照研究的長期隨訪結果和全球大范圍長期臨床實踐表明，沒有區(qū)域淋巴結照射適應證的浸潤性乳腺癌保乳術后，40-42Gy/15-16次的HF-WBI和50Gy/25-28次的常規(guī)分割療效相等。2018年ASTRO指南提出對年齡、分期、是否化療不再進行限制，建議具有全乳放療指征的乳腺癌患者可選擇HF-WBI作為常規(guī)分割的優(yōu)選替代方案。

陳佳藝教授介紹，在分子分型與大分割放療療效研究方面，2019年ASTRO年會公布了加拿大不列顛—哥倫比亞省開展的一項研究結果，該研究共入組5868例2005～2009年間接受根治性手術Ⅰ～Ⅲ期的乳腺癌患者，她們的臨床病理特征是中位年齡58歲，LuminalA占44.8%，LuminalB占29.6%，HER2陽性占15.4%，三陰性占10.3%。治療分為大分割治療組，42.5Gy/16Fx，常規(guī)分割治療組50～50.4Gy/25-28Fx，切緣陽性和年齡50歲以下的患者給予瘤床補量。研究發(fā)現，大分割放療在不同分子分型患者中的局控療效無差異，這一利用大樣本回顧性資料的開展的前瞻性分析研究，進一步肯定任何分子分型T1-2N0保乳術后，都應把大分割放療做為優(yōu)先推薦。

聯(lián)合區(qū)域淋巴結放療仍在探索中

陳佳藝教授介紹，相比HF-WBI的日漸成熟，聯(lián)合區(qū)域淋巴結放療（RNI）的大分割放療（HF-RNI）的可行性仍在探索和完善中。

2019年ASTRO會議上報告的一項單臂、前瞻性Ⅱ期臨床研究，就是聚焦HF-RNI安全性。研究共納入2016～2018年病理證實腋窩淋巴結陽性的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者共112例，部分患者接受過根治手術。放療方案是40.05Gy/15Fx/3W，原發(fā)灶瘤床補量10.68Gy/4Fx。主要研究終點為6項任何級別毒性反應的綜合發(fā)生率，包括淋巴水腫、關節(jié)僵硬、肋骨骨折、缺血性心臟病、放射性肺炎和臂叢神經損傷，依據既往研究數據預設放療后1年毒性反應綜合發(fā)生率不超過40%。次要研究終點是1年的重建失敗率，即因嚴重不良反應取出假體或擴張器。

結果顯示，中位隨訪52個月（31～82個月）后，全組患者6項毒性反應綜合發(fā)生率僅為26%，遠低于最初預設的目標，其中淋巴水腫、關節(jié)僵硬、放射性肺炎的發(fā)生率分別為22%、2%、3%。接受重建手術的患者中，一年內沒有出現任何一例患者因嚴重并發(fā)癥而取出擴張器，僅3例患者（占8%）進行了更換假體的再次手術。短期隨訪可見，HF-RNI不會加重淋巴結陽性乳腺癌患者術后放療毒性反應，HF-RNI不會顯著增加重建手術患者的重建失敗率。

由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院完成的“乳腺癌改良根治術后大分割和常規(guī)分割放療的Ⅲ期隨機臨床試驗”研究的5年隨訪結果顯示，50Gy/25次/5周和43.5Gy/15次/3周的5年LRR基本相似，分別為8.3%和8.1%，且大分割組3級及以上急性皮膚不良反應發(fā)生率更低，初步證實了HF-RNI在pN2-3高?；颊叩寞熜Ъ鞍踩浴?/p>

Alliance A221505隨機對照Ⅲ期臨床研究納入pT1-3N1-2并接受乳房重建手術的患者，隨機分組常規(guī)分割放療或大分割放療，以評估在乳房重建患者中進行包含內乳淋巴結的HF-RNI的療效及安全性。瑞金醫(yī)院牽頭開展的“乳腺癌術后區(qū)域淋巴結大分割對比常規(guī)分割一體化IMRT的多中心、隨機對照Ⅲ期研究（HARVEST）”，是國內首個IMRT技術下進行包含內乳淋巴結的HF-RNI研究。上述兩項研究的目的都是希望進一步突破聯(lián)合區(qū)域淋巴結的大分割放療可能的限制，期待這些研究結果能證實在現代放療技術下，包含完整淋巴引流區(qū)以及接受乳房重建的患者都適合采用大分割放療。

陳佳藝教授指出，沒有RNI適應證的浸潤性乳腺癌保乳術后，不論年齡、解剖分期及分子分型，40～42.5Gy/15～16次，序貫瘤床加量方案應做為優(yōu)選方案。具有RNI適應證的浸潤性乳腺癌術后，HF-RNI與常規(guī)分割可能等效等毒，有待更長時間隨訪及多中心RCT研究。接受乳房重建手術的具有RNI適應證的浸潤性乳腺癌術后，短期隨訪HF-RNI不會顯著增加重建失敗率，但仍需高級別循證醫(yī)學證據支持，且放療實施的時序及靶區(qū)勾畫目前還存在一定爭議。

APBI臨床應用新證據

陳佳藝教授介紹，2019年SABCS大會上佛羅里達大學更新了全球首個應用IMRT技術實施的、APBI的隨機對照Ⅲ期臨床研究（APBI-IMRT-Florence-Trial）的10年隨訪結果，這一研究驗證了精準外照射技術下APBI與全乳放療等效且低毒。該研究共納入520例患者，患者特征是保乳術后、pT<2.5 cm，切緣≥5 mm，年齡40歲以上，隨機分為APBI組和WBI組。APBI組260例患者接受部分乳腺30Gy/5Fx/2W照射，WBI組260例患者接受全乳50Gy/25Fx/5W，加10Gy/5Fx瘤床補量。主要研究終點為同側乳房內復發(fā)，次要研究終點包括總生存、晚期毒性反應以及醫(yī)師評估美容效果等。結果顯示，APBI組和WBI組的10年同側乳房內復發(fā)分別為3.9%和2.6%，10年總生存率（OS）分別為92.7%和 93.3%，均無明顯差異。毒副反應方面，APBI顯示出了相較于WBI的優(yōu)勢，APBI組和WBI組晚期皮膚不良反應發(fā)生率分別為4.5%和30%，APBI組美容效果分別有95.5%和4.5%的達到了優(yōu)和良的醫(yī)師評估美容效果，而WBI組則分別為76.%和26.9%。APBI-IMRT-Florence-Trial研究的10年隨訪結果明確了在謹慎選擇低危患者的前提下，采用IMRT的APBI可以達到與WBI相似的臨床療效，并且可更好地控制照射靶區(qū)之外包括乳腺組織、皮膚、心、肺等在內的正常組織劑量，從而減輕毒性反應。

陳佳藝教授介紹了國際上部分APBI相關的RCT研究薈萃情況。已發(fā)表的GEC-ESTRO研究，中位隨訪6.6年，APBI顯示出與WBI相似的局控與晚期毒性反應，但應用的是操作難度高、有創(chuàng)性的間質插值技術。在使用外照射技術的RAPID研究和主要使用外照射的RTOG 0413研究中，10年隨訪結果，APBI均未顯示在安全性和美容效果方面的優(yōu)勢。2019年ASTRO會議上更新美容效果隨訪結果的RTOG 0413研究顯示，在未行化療患者中觀察到APBI組的美容效果略差，化療患者兩組間美容效果相似。RAPID研究的8年隨訪結果顯示，APBI組2度以上晚期毒副反應發(fā)生率和美容效果均顯著劣于全乳放療。以上研究結果提示，特定低危人群中APBI的局控療效和WBI接近但是并不完全等效，但不良反應則呈現較大的差異化，表明臨床應用APBI最佳技術策略仍有進一步改善和優(yōu)化的空間。

陳佳藝教授總結道，APBI—IORT在低危老年患者中或可實現有效的局控獲益，但需要長期隨訪。IMRT技術應用APBI的晚期毒性反應及美容效果較佳，或可成為APBI的主流技術。30Gy/10次/2周的方案可能比38.5Gy/10次/1周方案更溫和，低復發(fā)風險的保乳術后患者可考慮APBI替代WBI。

陳佳藝教授說，近年來有關精準醫(yī)學指導下的豁免放療研究正在深入開展，適宜人群豁免放療的薈萃研究結果陸續(xù)公布。臨床病理因素結合多基因模型或可提高復發(fā)風險預測的精確性，從而指導臨床篩選不同放療獲益的亞組，但目前多基因模型對于放療療效預測作用尚存爭議，大樣本長期隨訪RCT研究結果值得期待，個體化放療決策需多方考量及充分溝通。2019年ASTRO會議上IDEA研究首次公布其中期分析結果，研究定義的低危人群為接受保乳手術的≥50歲、luminal A型、Oncotype DX<18、切緣≥2 mm的T1N0乳腺癌患者，所有入組患者均未進行術后輔助放療，主要研究終點為LRR。中位隨訪1.9年后200例入組患者中僅1例發(fā)生LRR，初步提示了低危患者安全豁免放療的可能性，但目前隨訪時間對于早期低危患者是遠遠不足的，需要密切關注隨訪結果。加拿大MA39研究綜合臨床病理、分子分型和多基因模型定義了低危N1人群，即年齡大于40歲，N1，luminal A型，Oncotype DX<18，期待其結果可指導個體化RNI決策。乳腺癌個體復發(fā)風險預測評估及治療獲益開始步入綜合考慮臨床、病理、分子分型和基因組學新時代，IDEA、PRECISION、LUMINA及EXPERT等整合多基因模型和分子分型定義早期低危乳腺癌，有利于探索減免術后放療可行性的研究持續(xù)開展。

腦轉移放療熱點

陳佳藝教授說，乳腺癌多發(fā)腦轉移是臨床治療的難點之一，腦轉移放射治療的研究熱點主要集中在以下幾個方面，一是最佳預后判斷，DS-GPA作為初始腦轉移必須的預后評估方法需要繼續(xù)完善;二是最佳局部控制，探索的方法有手術±立體定向放療和全腦放療;三是最佳認知保護，在全腦放療和立體定向放療中保護海馬回，聯(lián)合美金剛探索最佳組合治療方式。RTOG0933研究發(fā)現，HA-WBRT較歷史對照WBRT減少了30%的認知功能下降，RTOG0614研究顯示，WBRT聯(lián)合美金剛減少了22%的認知功能下降。有學者分析認為，HA-WBRT聯(lián)合美金剛，較WBRT聯(lián)合美金剛減少了30%的認知功能障礙下降，海馬回保護的全腦放療+美金剛較單純的全腦放療可以減少58%的認知功能障礙下降。

陳佳藝教授介紹說，立體定向放療的最大優(yōu)勢是局部劑量高，總體損傷小，缺點是顱內失敗率高，立體定向放療與海馬回保護的全腦放療有機組合，可以帶來更好的療效而不顯著增加損傷。乳腺癌多發(fā)性腦轉移在技術可行的前提下可選擇立體定向放療;如不適合立體定向放療且轉移灶距海馬回小于5毫米，可以考慮海馬回保護的全腦放療;在預期生存期超過4個月的患者，海馬回保護的全腦放療應該作為標準治療并聯(lián)合美金剛。

陳佳藝教授最后總結說，綜合2019年乳腺癌放射治療進展，不同劑量及靶區(qū)分割方式的療效及安全性探索仍是當前乳腺癌放療的熱點，在不妥協(xié)放療療效基礎上實現“更短療程，更小靶區(qū)，更廣泛適應證”是目標。多發(fā)腦轉移患者更推薦SBRT和HA-WBRT聯(lián)合美金剛治療，脊柱轉移患者外照射更多的證據支持短程乃至單次立體定向放療。聯(lián)合外照射新技術（IMRT、VMAT、PRT）和分子分型及多基因模型多項RCT研究將為精準放療提供有效依據，實現物理劑量精確分布和局部復發(fā)風險的精準篩選，在真正意義上實現乳腺癌個體化精準放療。

專家簡介

陳佳藝，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科主任。中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會常委，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員常委，上海醫(yī)學會腫瘤放射治療專委會副主任委員。