蔣軍艷 唐寒英 聶輝 鄭聰 宋利梅 劉柳 高旭
【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕;獲得性血友病A;早診斷;早治療;醫(yī)案
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn),臨床上常以對稱性小關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、腫脹,甚至關(guān)節(jié)畸形等多見。病理變化表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增生、軟骨與骨組織受侵蝕或破壞等[1]。本病屬于全身性疾病,不僅累及關(guān)節(jié),同時也會累及心、肝、血液系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等。獲得性血友病A(acquired hemophilia A,AHA)是以循環(huán)血液中出現(xiàn)抗凝血因子Ⅷ(FⅧ)的自身抗體為特征的一種自身免疫性疾病,臨床較為罕見,病情危重者可致死亡。AHA目前發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與腫瘤、感染、自身免疫性疾病等因素相關(guān)。本文對收治的1例RA合并AHA患者進(jìn)行報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。
1 病例資料
患者,男,62歲,2019年6月1日就診。以反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛9年余,加重伴右臀部瘀斑2 d為主訴?;颊咦允?010年(具體時間不詳)開始無明顯誘因出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛,呈持續(xù)性脹痛,累及雙側(cè)肩、肘、腕、各掌指、各近端指間、髖、膝、踝、各跖指關(guān)節(jié),伴晨僵(持續(xù)時間> 2 h)、乏力,2017年12月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二四醫(yī)院(以下簡稱“本院”)住院治療,根據(jù)患者臨床癥狀、體征及輔助檢查結(jié)果,符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn),診斷為RA。2017年10月曾在本院住院治療,予來氟米特片10 mg,每日1次,美洛昔康片15 mg,每日1次,硫酸羥氯喹片0.2 g,每日2次等對癥支持治療后,病情好轉(zhuǎn),出院后患者未規(guī)律就診,曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療,具體診治經(jīng)過不詳。2019年5月30日患者全身關(guān)節(jié)疼痛加重,右髖及右臀部疼痛劇烈,活動受限,右臀部可見皮下瘀斑,無發(fā)熱、脫發(fā)、眼干、口干、口腔潰瘍、光過敏,無腹痛、腹瀉。否認(rèn)近期外傷史,否認(rèn)近期服藥史。既往史:2010年因胸痛曾在外院治療,診斷為胸腔積液,痊愈后出院。2017年10月在本院住院治療,查關(guān)節(jié)X線片示左髖關(guān)節(jié)半脫位、左側(cè)股骨頭缺血性壞死,曾自服藥物,未行手術(shù)治療。體格檢查:生命體征正常。神清,痛苦面容,重度貧血貌,眼瞼蒼白,無法行走,心肺腹無異常。??魄闆r:雙腕、雙膝、左髖關(guān)節(jié)腫脹1級,壓痛2級,活動稍受限,合掌試驗(yàn)完成度75%,右臀部可見散在片狀瘀斑,最大約5 cm×3 cm,局部腫脹,壓痛,無破潰,右髖關(guān)節(jié)腫脹2級,壓痛3級,活動明顯受限,雙下肢無水腫,肢端血運(yùn)、感覺正常,足背動脈可觸及。輔助檢查:白細(xì)胞14.74×109·L-1,中性粒細(xì)胞百分比79.5%,紅細(xì)胞2.26×1012·L-1,血紅蛋白65 g·L-1,血小板328×109·L-1;凝血4項(xiàng):活化部分凝血活酶時間(APTT)97.7 s,凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時間正常。凝血因子3項(xiàng):FⅧ活性4.20%(正常70%~150%)、FⅨ活性78.80%(正常70%~120%)、FⅪ活性43.50%(正常70%~120%)。血漿D-二聚體測定4.32 mg·L-1(正常0~0.55 mg·L-1);三P試驗(yàn)陰性,Coomb's試驗(yàn)陰性,地中海貧血基因檢測未見缺失,葡萄糖測定7.21 mmol·L-1;心肌酶全套示肌酸激酶(CK)572 U·L-1、乳酸脫氫酶(LDH)412 U·L-1,余項(xiàng)正常;N端腦鈉肽前體(N-proBNP)2901 pg·mL-1。
自身抗體全套示抗核抗體測定(ANA):核均質(zhì)型1∶100(+),抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陰性,AKA弱陽性,余項(xiàng)陰性。類風(fēng)濕因子(RF)120 U·mL-1,C-反應(yīng)蛋白(CRP)60.59 mg·L-1,紅細(xì)胞沉降率(ESR)14 mm·h-1;狼瘡抗體全套陰性。免疫球蛋白、維生素B12、葉酸、肝腎功能、降鈣素原、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、腫瘤標(biāo)志物、鐵蛋白、尿常規(guī)、糞便常規(guī)等未見異常,輸血前四項(xiàng)陰性;患者拒絕行骨髓穿刺+病理活檢術(shù)。心電圖示:竇性心動過速(117 bpm)。雙下肢血管彩超示:①右足背動脈血流稀疏,考慮血管部分閉塞;②右小腿皮下積液;③余雙下肢動脈、深靜脈可見段血流未見異常。X線片示:①兩下肺間質(zhì)性病變;②右側(cè)第6~9肋陳舊性骨折;③胸12、腰2、腰4椎體陳舊壓縮性骨折,腰椎側(cè)彎,腰椎退變;④右腎結(jié)石;⑤左股骨頭缺血性壞死,左髖關(guān)節(jié)陳舊半脫位并假關(guān)節(jié)形成,創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎。CT示:①右肺中葉、左肺下舌段陰影,炎癥?②右側(cè)水平裂結(jié)節(jié),建議隨診;③右側(cè)胸膜局部稍增厚;④右側(cè)第6~9肋陳舊性骨折;⑤左髖關(guān)節(jié)炎符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改變,左髖關(guān)節(jié)半脫位,左股骨頭缺血性壞死;⑥右臀部包塊。根據(jù)以上臨床資料,反復(fù)追問患者,患者否認(rèn)關(guān)節(jié)肌肉出血等血友病病史,既往曾在本院住院治療,明確診斷RA,經(jīng)過治療后好轉(zhuǎn)出院,后未規(guī)律治療,因此推測,免疫因素可導(dǎo)致FⅧ抗體滴度升高,導(dǎo)致合成FⅧ因子減少,F(xiàn)Ⅷ因子活性減低,使APTT延長,繼而出現(xiàn)全身多處出血,根據(jù)血友病A的診斷參考標(biāo)準(zhǔn),(1)臨床表現(xiàn):①男性患者,有或無家族史,有家族史者符合X連鎖隱性遺傳規(guī)律;②關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血,可呈自發(fā)性,或發(fā)生于輕度損傷、小型手術(shù)后,易引起血腫及關(guān)節(jié)畸形。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查:①出血時間、血小板計(jì)數(shù)及PT正常;②APTT重型明顯延長;③FⅧ的活性水平明顯低下;④血管性血友病因子抗原(vWF:Ag)正常[2]。本病例符合AHA診斷。
AHA起病急,病情兇險(xiǎn),可危及生命,需要予止血和清除FⅧ抑制物等治療。患者出血嚴(yán)重,血紅蛋白進(jìn)行性下降,需及時輸血及干預(yù)止血治療。立即予輸注紅細(xì)胞、血漿改善貧血,補(bǔ)充凝血因子,予免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1~2 mg·kg-1·d-1,免疫抑制劑環(huán)磷酰胺1~2 mg·kg -1·d-1,凝血酶原復(fù)合物每次50~100 U·kg-1等對癥支持治療后,復(fù)查凝血指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn),F(xiàn)Ⅷ抑制物水平逐漸下降,血紅蛋白上升,治療14 d后,患者康復(fù)出院。后患者規(guī)律就診,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減至維持量,環(huán)磷酰胺累積量足后,予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉+硫酸羥氯喹片+環(huán)孢素軟膠囊免疫抑制治療,多次門診隨訪,患者病情均平穩(wěn)。
2 討 論
AHA是一種少見但常危及生命,由體內(nèi)產(chǎn)生FⅧ特異性自身抗體的出血性疾病,男女均可發(fā)病,多見于中老年人[3]。本病病因尚不清楚,約50%的患者有原發(fā)疾病,如自身免疫性疾病、感染、惡性腫瘤、藥物及妊娠等[4-5]。AHA可繼發(fā)于各種自身免疫性疾病,如RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌炎、干燥綜合征、未分化結(jié)締組織病等[6-7],其中RA發(fā)病率占4%~8%[8];因此,要重視自身免疫性疾病在AHA治療中的作用。本例患者無血友病家族史,無外傷及手術(shù)史,既往有RA病史9年余,此次急性發(fā)病,病情兇險(xiǎn),發(fā)病前已停藥數(shù)月,近期未服藥,考慮患者自身免疫疾病導(dǎo)致AHA發(fā)病可能性較大。
AHA出血雖極為嚴(yán)重甚至危及生命,但若診治及時,可達(dá)到有效止血效果,對改善疾病預(yù)后具有重要意義[9]。因此,一旦確診應(yīng)立即給予免疫抑制以清除FⅧ抑制物,達(dá)到徹底治愈的目的,治療包括止血和清除抑制物兩部分[10]。旁路途徑治療為AHA止血的一線治療方法,包括重組人活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)和活化人凝血酶原復(fù)合物(aPCC),目前我國尚無aPCC產(chǎn)品,但臨床上使用的國產(chǎn)aPCC止血也有效果[11]。一線方案包括糖皮質(zhì)激素單用(潑尼松1.0 mg·kg-1·d-1)或者聯(lián)合環(huán)磷酰胺(1.5~2.0 mg·kg-1·d-1);若治療4~6周后無反應(yīng),應(yīng)考慮換單用利妥昔單抗或者聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的替代治療方案。近年臨床發(fā)現(xiàn),利妥昔單抗可靶向作用于自主反應(yīng)性B細(xì)胞,進(jìn)而快速清除大部分循環(huán)中的B細(xì)胞,在多種自身抗體介導(dǎo)的疾病治療中均可取得良好療效[12]。但資料顯示,利妥昔單抗極易損傷機(jī)體免疫系統(tǒng),進(jìn)而引發(fā)相關(guān)不良事件,且其不良反應(yīng)與劑量呈相關(guān)性[13]。有報(bào)道稱,在免疫抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量利妥昔單抗治療AHA,效果顯著,有利于改善患者凝血功能,且不會增加免疫損害,具有一定的安全性,對提高患者生活質(zhì)量具有積極意義[14]。上述治療無效者可使用硫唑嘌呤、長春新堿、麥考酚酯和環(huán)孢素等[11]。
此外,大劑量免疫球蛋白沖擊治療并不能增加AHA患者的抗體清除效果[15-16]。如果患者抗體滴度高,伴有危及生命難治性出血,血漿置換或免疫吸附法可快速去除血漿中抑制物,增加替代治療的敏感性,但療效短暫[17]。本例患者入院后完善相關(guān)檢查,確診AHA后,立即予免疫球蛋白+激素注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉+免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療,予rFⅦa、aPCC、血漿、冷沉淀等對癥支持治療,經(jīng)治療后病情明顯好轉(zhuǎn),康復(fù)出院。
RA是一種可累及全身多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性疾病,AHA是臨床上罕見出血性疾病,RA合并AHA在臨床上較為少見,一旦發(fā)病,病情發(fā)展迅速。有數(shù)據(jù)顯示,AHA重度或危及生命的出血占80%以上,病死率約20%,對患者身心健康及生命安全造成嚴(yán)重威脅[18]。因此,早期診斷及治療尤為關(guān)鍵。在自身免疫性疾病的治療過程中,囑患者定期完善相關(guān)檢查,尤其是凝血功能的檢測,避免誤診、漏診發(fā)生。如果確診AHA,應(yīng)當(dāng)盡早治療,以免延誤病情。
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風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎2020年7期