武君

南昌市第三醫(yī)院腎內(nèi)科，江西 南昌 330009

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是高發(fā)的腎內(nèi)科疾病，目前已經(jīng)成為備受關(guān)注的全球性公共衛(wèi)生問題。在我國CKD具有較高的發(fā)病率，在一些地區(qū)甚至高達(dá)10.9%。老年人具有比青年人更高的CKD患病率，也存在更多的CKD致病因素[1]。老年CKD患者同時(shí)具有更多的合并癥，也更有可能進(jìn)展為終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)和并發(fā)心腦血管疾病。因此，對老年CKD患者盡早進(jìn)行診斷、干預(yù)和治療，抑制CKD疾病進(jìn)展，避免患者發(fā)生ESRD，對于老年CKD患者的治療具有重要的意義[2-3]。前列環(huán)素類似物(Epoprostenol，PGI2)與前列腺素E1(Prostaglandin E1，PGE1)有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、在腎臟內(nèi)抑制血小板聚集及擴(kuò)張腎臟血管的作用，目前在臨床上廣泛應(yīng)用于腎臟疾病的治療[4-5]。因此，本研究的目的是評價(jià)貝前列素鈉、前列地爾聯(lián)合α酮酸治療老年CKD患者的療效與安全性，以期為CKD老年患者的治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年5月至2020年4月在我院腎內(nèi)科治療的老年CKD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合CKD 3期診斷標(biāo)準(zhǔn)，即腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(glomerular filtration rate，GFR)在30～59mL/(min·1.73m2)之間；②患者年齡≥65歲。排除有腎功能近期惡化危險(xiǎn)因素的患者，這些危險(xiǎn)因素包括應(yīng)用腎毒性藥物、梗阻及感染等。本研究經(jīng)過我院倫理委員會的批準(zhǔn)同意，患者或家屬均簽署了知情同意書。

共納入117例患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為3組，即聯(lián)合治療組(聯(lián)合組，n=39)、α酮酸組(n=39)與對照組(n=39)?；颊吣挲g(72.82±5.90)歲，有男性患者63(53.85%)例，女性患者54(46.15%)例。有18(15.38%)例高血壓腎病患者、14(11.97%)例高尿酸血癥腎病患者、9(7.69%)例慢性間質(zhì)性腎炎患者、41(35.04%)例慢性腎小球腎炎患者、31(26.50%)例糖尿病腎病患者、4(3.42%)例多囊腎患者。3組患者年齡、性別、病程、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、腎功能指標(biāo)及原發(fā)病比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(均P＞0.05)。

1.2 治療方法所有患者均采用常規(guī)CKD治療方案進(jìn)行住院治療，包括優(yōu)質(zhì)低蛋白、低嘌呤、低脂、低鹽飲食，每天保證患者攝入充足的熱量，即每日攝入熱量超過35kcal/kg，控制患者血糖、血壓和血脂，糾正酸堿平衡紊亂和水、電解質(zhì)紊亂，皮下進(jìn)行促紅細(xì)胞生成素注射、口服鐵劑，糾正貧血以及其他對癥治療等。對照組患者給予上述常規(guī)CKD治療。α酮酸組在對照組治療的基礎(chǔ)上服用復(fù)方α酮酸片[生產(chǎn)單位：上海上藥信誼藥廠有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20 183328；規(guī)格：0.63g]治療，每次4片，每日3次。聯(lián)合組在α酮酸組治療的基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液(生產(chǎn)單位：哈藥集團(tuán)生物工程有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20 084565；規(guī)格：2mL:10μg)靜脈滴注治療，每日20μg。α酮酸治療2周后給予患者口服貝前列素鈉片(生產(chǎn)單位：北京泰德制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20 083588；規(guī)格：20μg)治療，每次20μg，每日3次，共治療12周。

1.3 指標(biāo)檢測治療前后檢測并比較3組患者的血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、腎小球?yàn)V過率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血清肌酐(Serum creatinine，SCr)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)。其他檢測指標(biāo)包括D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)(Platelet count，PLT)、纖維蛋白原與凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time，PT)。記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括出血傾向、胃腸道反應(yīng)、注射部位及過敏反應(yīng)等。出血傾向包括皮下瘀點(diǎn)瘀斑、鼻衄與牙齦出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率[例(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎功能指標(biāo)比較治療后，聯(lián)合組與α酮酸組BUN、CysC、SCr均較治療前明顯降低，eGFR較治療前明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。治療后，聯(lián)合組與α酮酸組BUN、CysC、SCr均較對照組明顯降低，eGFR較對照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。治療后，聯(lián)合組BUN、CysC、SCr均較α酮酸組明顯降低，eGFR較α酮酸組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，見表1。

表1 治療前后3組患者腎功能指標(biāo)比較()Tab 1 Comparison of renal function indexes before and after treatment in three groups()

表1 治療前后3組患者腎功能指標(biāo)比較()Tab 1 Comparison of renal function indexes before and after treatment in three groups()

注：*P＜0.05 vs 治療前；#P＜0.05 vs 對照組；△P＜0.05 vs α酮酸組

2.2 D-二聚體、PLT、纖維蛋白原與PT比較治療后，α酮酸組與對照組D-二聚體、PLT、纖維蛋白原與PT比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。治療后，聯(lián)合組D-二聚體、纖維蛋白原較治療前顯著降低，也較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。治療后，聯(lián)合組D-二聚體較α酮酸組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，見表2。

表2 治療前后3組患者D-二聚體、PLT、纖維蛋白原與PT比較()Tab 2 Comparison of D-dimer,PLT,fbirinogen and PT in three groups before and after treatment ()

表2 治療前后3組患者D-二聚體、PLT、纖維蛋白原與PT比較()Tab 2 Comparison of D-dimer,PLT,fbirinogen and PT in three groups before and after treatment ()

注：*P＜0.05 vs治療前；#P＜0.05 vs 對照組；△P＜0.05 vs α酮酸組

2.3 不良反應(yīng)比較對照組沒有發(fā)生用藥不良反應(yīng)，α酮酸組出現(xiàn)1例輕微頭痛，聯(lián)合組出現(xiàn)1例血管炎和1例輕微頭痛。聯(lián)合組、α酮酸組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5.13%(2/39)vs.2.56%(1/39)vs.0.00%(0)，χ2=2.073，P=0.355]。

3 討論

腎臟內(nèi)部存在的氧化應(yīng)激、高濾過、高凝狀態(tài)、高壓力及高灌注會嚴(yán)重?fù)p傷內(nèi)皮細(xì)胞，這是促進(jìn)腎功能衰竭、腎疾病惡化的重要因素。因此，臨床上治療CKD的關(guān)鍵是針對以上因素進(jìn)行阻斷治療和干預(yù)CKD的慢性發(fā)展，進(jìn)而阻滯或延緩腎功能的惡化[6-7]。

α 酮酸是酮基類似物和必需氨基酸的混合物，可為機(jī)體提供必需的氨基酸，并減少氨基氮攝入，因此，α酮酸成為臨床上廣泛應(yīng)用的治療CKD的常用藥物。研究表明，α酮酸聯(lián)合低蛋白飲食治療能夠抑制胰島素抵抗，降低蛋白尿排泄，改善脂、糖代謝，并最終抑制CKD進(jìn)展。α酮酸能夠降低甲狀旁腺素和血磷水平，改善CKD繼發(fā)甲狀旁腺亢進(jìn)患者的一系列癥狀，最終使低蛋白飲食患者營養(yǎng)狀態(tài)得到顯著改善[8-9]。本研究結(jié)果表明，治療后聯(lián)合組與α酮酸組BUN、CysC、SCr均較對照組明顯降低，eGFR較對照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。這一結(jié)果提示α酮酸能夠抑制CKD疾病進(jìn)展，這一結(jié)果與此前的相關(guān)研究結(jié)果完全一致[8-9]。

PGE1 是前列地爾藥物的主要成分，研究顯示，前列地爾能夠提高腎血流量、降低內(nèi)皮素 -1(endothelin 1，ET-1)含量、抑制血小板聚集及擴(kuò)張腎臟血管；也能夠改善腎小球出球和入秋小動脈的高凝狀態(tài)，降低蛋白尿；同時(shí)前列地爾能夠改善殘存腎單位儲備功能和腎小球微血管內(nèi)血流異常，進(jìn)而最終提高患者腎功能。作為一種靜脈注射藥物，前列地爾以脂微球作為藥物載體，能夠刺激患者血管。因此，前列地爾不能長期靜脈注射，嚴(yán)重影響患者的后繼治療[10-11]。而與PGE1相比，PGI2的作用能夠提高35～45倍，但單純的PGI2的半衰期很短，臨床藥理作用嚴(yán)重受限。貝前列素是PGI2類似物，可以口服治療，具有半衰期長、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。貝前列素具有與PGI2相同的結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞與血小板上PGI2受體的作用，并將腺苷酸環(huán)化酶(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)激活，升高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，降低血栓素A2及鈣離子內(nèi)流生成，進(jìn)而達(dá)到擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集、黏附的作用[12]。研究表明，貝前列素能夠提高硬化性腎小球腎炎小鼠的腎小球血流和腎小球毛細(xì)血管直徑，抑制系膜細(xì)胞增生，進(jìn)而延緩腎小球硬化疾病進(jìn)展。貝前列素鈉可以顯著地降低早期糖尿病腎病患者的尿蛋白，對腎功能具有保護(hù)作用[13-14]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者給予前列地爾兩周治療后，加用貝前列素鈉進(jìn)行口服序貫治療。治療后，聯(lián)合組D-二聚體、纖維蛋白原較治療前顯著降低，也較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。

綜上所述，本研究表明，貝前列素鈉、前列地爾聯(lián)合復(fù)方α酮酸治療能夠有效地延緩老年CKD患者疾病進(jìn)展，安全性好、療效高。