薛永耐，劉洋，黃脈一，吳小川

武警重慶市總隊(duì)醫(yī)院麻醉科，重慶 400000

婦科腫瘤手術(shù)作為婦科手術(shù)中難度最大、最復(fù)雜的手術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后疼痛和炎癥反應(yīng)明顯[1]。因此，臨床常通過采取術(shù)后鎮(zhèn)痛的方式以達(dá)到減輕患者術(shù)后疼痛、緩解炎癥狀態(tài)的目的[2]。地佐辛是常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，能有效緩解術(shù)后疼痛[3]。氟比洛芬酯是非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥物，在緩解術(shù)后疼痛的同時(shí)能緩解患者的炎癥狀態(tài)[4]。本研究擬探討地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)婦科腫瘤手術(shù)患者血漿炎癥細(xì)胞因子及免疫功能的影響，以期為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年5月至2018年1月于武警重慶市總隊(duì)醫(yī)院擬于全身麻醉下行開腹婦科腫瘤手術(shù)的156例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并風(fēng)濕性疾?。缓喜⒚庖呦到y(tǒng)疾??；合并感染性疾?。唤肽暧刑瞧べ|(zhì)激素或免疫抑制劑服用史；長(zhǎng)期服用抗感染藥物；長(zhǎng)期飲酒；合并嚴(yán)重糖尿??；合并神經(jīng)系統(tǒng)疾??；合并其他部位惡性腫瘤。按照隨機(jī)數(shù)字表法將156例婦科腫瘤患者分為芬太尼組（F組）和地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯組（DF組），每組78例。F組患者的年齡為20～65歲，平均年齡為（42.7±9.3）歲；體重為38～87 kg，平均體重為（59.4±8.8）kg；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)41例，Ⅱ級(jí)24例，Ⅲ級(jí)13例；原發(fā)疾?。簩m頸癌23例，子宮內(nèi)膜癌25例，卵巢癌13例，子宮肌瘤12例，輸卵管卵巢囊腫5例；手術(shù)方式：經(jīng)腹肌瘤剔除術(shù)6例，全子宮切除術(shù)33例，廣泛性子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)22例，全子宮切除術(shù)及雙側(cè)附件切除術(shù)17例。DF組患者的年齡為20～65歲，平均年齡為（43.3±9.1）歲；體重為38～87 kg，平均體重為（60.3±9.2）kg；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)39例，Ⅱ級(jí)27例，Ⅲ級(jí)12例；原發(fā)疾?。簩m頸癌21例，子宮內(nèi)膜癌27例，卵巢癌14例，子宮肌瘤9例，輸卵管卵巢囊腫7例；手術(shù)方式：經(jīng)腹肌瘤剔除術(shù)7例，全子宮切除術(shù)27例，廣泛性子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)25例，全子宮切除術(shù)及雙側(cè)附件切除術(shù)19例。兩組患者的年齡、體重、ASA分級(jí)、原發(fā)疾病和手術(shù)方式比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

術(shù)前常規(guī)禁飲、禁食，開放靜脈通道，常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征并氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸。麻醉誘導(dǎo)：丙泊酚2 mg/kg和舒芬太尼0.4 μg/kg。麻醉維持：丙泊酚2 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.2～0.4 μg/（kg·min）、苯磺酸順式阿曲庫(kù)銨0.5～0.8 mg/（kg·h）。

1.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛方法

兩組患者清醒后，均行靜脈自控鎮(zhèn)痛。F組的術(shù)后鎮(zhèn)痛泵配方為芬太尼0.01 mg/kg+托烷司瓊6 mg，DF組的鎮(zhèn)痛泵配方為地佐辛30 mg+氟比洛芬酯150 mg+托烷司瓊6 mg，配置于100 ml生理鹽水中。初始負(fù)荷劑量為4 ml，背景劑量為2 ml/h，單次患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA）劑量為0.5 ml，鎖定時(shí)間為15 min，鎮(zhèn)痛時(shí)間為48 h。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄并比較兩組患者術(shù)后24 h內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢。

1.4.2 鎮(zhèn)靜、疼痛評(píng)分 觀察并比較兩組患者術(shù)后不同時(shí)刻[麻醉誘導(dǎo)前（T0）、術(shù)后2 h（T1）、術(shù)后24 h（T2）、術(shù)后48 h（T3）、術(shù)后 72 h（T4）]的疼痛和鎮(zhèn)靜評(píng)分。采用Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分量表評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜情況[5]：不安靜、煩躁計(jì)1分；安靜、合作計(jì)2分；嗜睡，能聽從指令計(jì)3分；睡眠狀態(tài)，可喚醒計(jì)4分；呼喚反應(yīng)遲鈍計(jì)5分；深睡狀態(tài)，呼喚不醒計(jì)6分。鎮(zhèn)靜滿意計(jì)2～4分，鎮(zhèn)靜過度計(jì)5～6分。采用視覺模擬評(píng)分量表（visual analogue scale，VAS）對(duì)疼痛程度進(jìn)行評(píng)分[6]：無痛計(jì)0分，輕微疼痛計(jì)1～3分，中度疼痛計(jì)4～6分，重度疼痛計(jì)7～9分，劇痛難忍計(jì)10分。

1.4.3 炎癥細(xì)胞因子水平 于術(shù)后不同時(shí)刻[麻醉誘導(dǎo)前（T0）、術(shù)后 2 h（T1）、術(shù)后 24 h（T2）、術(shù)后 48 h（T3）和術(shù)后 72 h（T4）]采集靜脈血 5 ml，以 3000 r/min的速度離心處理，吸取上清，采用德國(guó)AID iSpot Reader熒光酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)圖像分析儀進(jìn)行分析，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定并比較兩組患者T0～4時(shí)刻的血漿炎癥細(xì)胞因子水平，血漿炎癥細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

DF組患者惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為2.56%、1.28%，均明顯低于F組的21.79%、11.54%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.484、6.838，P＜0.01）。DF組無頭暈、皮膚瘙癢病例，F(xiàn)組頭暈、皮膚瘙癢的發(fā)生率分別為6.41%、1.28%。兩組患者頭暈、皮膚瘙癢的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜和VAS評(píng)分的比較

兩組患者術(shù)后T0～4時(shí)刻的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=1075.065，P時(shí)間＜0.01）；兩組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=186.229，P組間＜0.01）；兩組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分在時(shí)間和組間存在交互作用（F交互=32.188，P交互＜0.01）。兩組患者術(shù)后 T0～4時(shí)刻的的VAS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=1767.551，P時(shí)間＜0.01）；兩組患者的VAS評(píng)分組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=0.123，P組間＞0.05）；兩組患者的VAS評(píng)分在時(shí)間和組間存在交互作用（F交互=187.393，P交互＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者術(shù)后不同時(shí)刻的Ramsay鎮(zhèn)靜和VAS評(píng)分（±s）

表1 兩組患者術(shù)后不同時(shí)刻的Ramsay鎮(zhèn)靜和VAS評(píng)分（±s）

指標(biāo)R a m s a y鎮(zhèn)靜評(píng)分T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 V A S評(píng)分T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 F組（n=7 8）1.8 7±0.4 1 2.6 2±0.7 5 2.3 0±0.6 4 2.0 8±0.5 7 1.8 3±0.4 7 1.6 4±0.2 4 2.9 1±0.5 0 2.3 7±0.4 2 1.9 1±0.3 1 1.7 2±0.2 5 D F組（n=7 8）1.8 3±0.3 9 2.5 7±0.8 0 2.2 5±0.5 9 2.0 3±0.5 2 1.7 6±0.4 4 1.6 3±0.2 7 3.0 2±0.4 7 2.3 4±0.3 9 1.8 7±0.2 8 1.7 1±0.2 7

2.3 兩組患者血漿炎癥細(xì)胞因子的比較

兩組患者術(shù)后 T0～4時(shí)刻的 TNF-α水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=1856.696，P時(shí)間＜0.01）；兩組患者的TNF-α水平組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=42.993，P組間＜0.01）；兩組患者的TNF-α水平在時(shí)間和組別存在交互作用（F交互=527.738，P交互＜0.01）。兩組患者術(shù)后T0～4時(shí)刻的的IL-6水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=214038.904，P時(shí)間＜0.01）；兩組患者的IL-6水平組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=366.573，P組間＜0.01）；兩組患者的IL-6水平在時(shí)間和組別存在交互作用（F交互=524.110，P交互＜0.01）。F組患者T1、T2、T3時(shí)刻的TNF-α和IL-6水平均高于DF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者炎癥細(xì)胞因子水平的比較（ng/ml，±s）

表2 兩組患者炎癥細(xì)胞因子水平的比較（ng/ml，±s）

注：*與同時(shí)刻DF組比較，P＜0.05

指標(biāo)T N F-α T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 2 2.7±3.4 5 2.3±5.6*1 2 7.8±1 8.5*1 0 1.6±1 5.7*2 3.8±3.5 2 3.2±3.1 4 3.4±5.9 1 1 3.1±1 7.4 8 1.5±1 3.3 2 4.3±3.8 I L-6 T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 1 6.3±2.4 4 5.2±4.4*1 4 6.4±1 0.5*9 0.4±7.5*1 7.4±2.8 1 5.8±2.1 2 9.7±3.8 1 3 1.2±9.6 7 8.5±6.3 1 6.8±2.6 F組（n=7 8）D F組（n=7 8）

3 討論

婦科腫瘤手術(shù)是婦產(chǎn)科手術(shù)中最復(fù)雜的手術(shù)，患者多為中老年婦女，常合并多種基礎(chǔ)疾病，如原發(fā)性高血壓、心臟病、糖尿病等，術(shù)中臟器位于盆腔深處，術(shù)中常要求腹肌松弛滿意，因此，婦科腫瘤手術(shù)對(duì)麻醉的要求較高[7]。不僅如此，婦科腫瘤手術(shù)因術(shù)中損傷較大，患者于術(shù)后常合并較為明顯的疼痛反應(yīng)，臨床上多采取靜脈自控鎮(zhèn)痛的方式緩解患者的痛苦。

術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛經(jīng)靜脈途徑給藥，操作方便，可操作藥物廣泛，起效快，適用范圍廣，臨床應(yīng)用廣泛[8]。術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛可選用麻醉性鎮(zhèn)痛藥物和非甾體鎮(zhèn)痛藥物，也可兩者聯(lián)合使用，加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，如地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯。

地佐辛屬于阿片類鎮(zhèn)痛藥物，為κ受體激動(dòng)劑，多應(yīng)用于急性疼痛的鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果較好，不良反應(yīng)較少[9]。陳敬鋒等[10]對(duì)87例婦科惡性腫瘤患者的鎮(zhèn)痛療效和免疫功能進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果滿意，安全可靠，對(duì)機(jī)體的免疫抑制作用較芬太尼輕，有利于患者術(shù)后恢復(fù)。另兩項(xiàng)研究亦表明，地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛不僅安全有效，還能減輕術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)[11-12]。地佐辛不但對(duì)婦科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛有效，而且對(duì)腹腔鏡婦科手術(shù)的超前鎮(zhèn)痛效果安全、滿意，不良反應(yīng)少[13]。

氟比洛芬酯作為一種臨床常用的非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥物，能夠抑制脊髓與外周環(huán)氧化酶的合成，進(jìn)一步減少前列腺素的生成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛的作用[14]。氟比洛芬酯在婦科腫瘤手術(shù)中應(yīng)用廣泛，與其他鎮(zhèn)痛藥物相比，不良反應(yīng)少，安全性高。一項(xiàng)140例婦科腫瘤手術(shù)患者的臨床研究表明，氟比洛芬酯能減少婦科腫瘤手術(shù)后芬太尼的用量，提高鎮(zhèn)痛效果，且不良反應(yīng)少，不影響凝血功能和術(shù)后胃腸功能恢復(fù)[15]。另一項(xiàng)80例婦科腫瘤手術(shù)患者的臨床研究表明，婦科惡性腫瘤患者術(shù)后應(yīng)用氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛效果滿意，不僅不良反應(yīng)少，還能平衡血清炎性細(xì)胞因子水平[16]。

為了減少婦科腫瘤手術(shù)術(shù)后患者的疼痛，臨床上常使用地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯進(jìn)行術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛，此種鎮(zhèn)痛方式能明顯減少術(shù)后炎癥反應(yīng)，有利于患者術(shù)后恢復(fù)。賈素馨等[17]對(duì)80例老年婦科腹腔鏡手術(shù)患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯能降低術(shù)后患者血清中的IL-6和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，減少術(shù)后炎癥應(yīng)激反應(yīng)。王曉娜等[18]選取了90例子宮切除術(shù)患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯的術(shù)后持續(xù)鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于等效劑量的嗎啡或地佐辛與嗎啡聯(lián)合應(yīng)用，且不良反應(yīng)明顯減少。

本研究發(fā)現(xiàn)，與芬太尼相比，地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯靜脈自控鎮(zhèn)痛能明顯減少婦科腫瘤手術(shù)患者惡心、嘔吐的發(fā)生率。兩組患者T0～4時(shí)刻的鎮(zhèn)靜和VAS評(píng)分組間比較以及同一時(shí)間點(diǎn)不同分組的鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者的VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者T0～4時(shí)刻的鎮(zhèn)靜和VAS評(píng)分在時(shí)間和組間均存在交互作用（P＜0.05），表明兩組患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療均有效，鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，鎮(zhèn)靜效果滿意。兩組患者術(shù)后T0～4時(shí)刻的TNF-α和IL-6水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯與芬太尼均可以減少婦科腫瘤手術(shù)患者的炎癥反應(yīng)；兩組患者的TNF-α水平組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組患者的TNF-α水平在時(shí)間和組別上存在交互作用（P＜0.01），表明地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯靜脈自控鎮(zhèn)痛能明顯減少患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)，有利于患者預(yù)后。

綜上所述，對(duì)于婦科腫瘤手術(shù)患者，地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于芬太尼，并且不良反應(yīng)較小，有利于改善機(jī)體炎癥狀態(tài)。但是，本研究也存在一定的局限性，例如在開展實(shí)驗(yàn)時(shí)未嚴(yán)格采用盲法；未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪；僅檢測(cè)了促炎細(xì)胞因子水平，未評(píng)估抑炎細(xì)胞因子水平。另外，地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯是否適合于其他手術(shù)后的鎮(zhèn)痛，值得進(jìn)一步探討。