程雪蓮， 陳振輝， 包逢源

南陽(yáng)市中心醫(yī)院兒科(河南南陽(yáng) 473000)

過(guò)敏性紫癜(henoch-schonlein purpura，HSP)是一種較為常見(jiàn)的毛細(xì)血管炎性反應(yīng)，其中兒童人群屬于該類(lèi)疾病的高發(fā)人群[1-2]。由于過(guò)敏性紫癜的發(fā)生及擴(kuò)散，可以對(duì)人體多種器官構(gòu)成損傷，較為常見(jiàn)的如皮膚，腎臟，關(guān)節(jié)以及消化系統(tǒng)等[3]。其中過(guò)敏性紫癜性腎炎(henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN)就是比較典型的皮膚紫癜合并腎臟損傷的綜合征，罹患該種疾病的患者多合并出現(xiàn)血壓增高，浮腫以及蛋白尿和血尿的出現(xiàn)，對(duì)人體健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅[1,4]。有研究結(jié)果顯示，過(guò)敏性紫癜性腎炎在繼發(fā)性腎小球疾病患者人群中的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)10%[5]。該種疾病的治療較為困難，由于缺乏病因研究的確定結(jié)論，因此在實(shí)際臨床工作中，多采用藥物進(jìn)行患者的癥狀控制，但是由于罹患該類(lèi)疾病的患者，病因，病情以及自身免疫情況的差異較大，所以過(guò)敏性紫癜性腎炎的遠(yuǎn)期治療效果缺乏保障[6-7]。在實(shí)際臨床工作中，采用何種方案可以既保證患者的病情得到控制，又保護(hù)腎臟功能，成為一個(gè)始終被醫(yī)學(xué)界所關(guān)注的問(wèn)題。目前針對(duì)過(guò)敏性紫癜性腎炎利用糖皮質(zhì)激素與強(qiáng)的松進(jìn)行聯(lián)合治療一般被認(rèn)為是一線方案，但是實(shí)際所取得的效果不是很理想，所以對(duì)新式治療方法的尋找，依舊是醫(yī)學(xué)工作者的努力方向。丙種球蛋白在近些年以來(lái)被使用到過(guò)敏性紫癜性腎炎患兒的治療過(guò)程中，有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，該種藥物的使用可以有效抑制病情進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)腎臟的損傷，改善預(yù)后，具有一定的使用價(jià)值[8]。而雷公藤多苷是一種中藥提取物，目前已經(jīng)顯示，雷公藤多苷對(duì)于過(guò)敏性紫癜性腎炎也具有一定的療效[9]，但是兩者在聯(lián)合使用的情況下，對(duì)治療效果產(chǎn)生的影響，尚缺乏文獻(xiàn)報(bào)道。有鑒于此，本研究選擇在我院接受治療的過(guò)敏性紫癜性腎炎的患兒98例的資料進(jìn)行分析，對(duì)丙種球蛋白結(jié)合雷公藤多苷對(duì)兒童過(guò)敏性紫癜性腎炎的預(yù)后效果及對(duì)尿蛋白、尿紅細(xì)胞的影響進(jìn)行探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年5月至2018年11月之間在我院接受治療的過(guò)敏性紫癜性腎炎的患兒98例的資料進(jìn)行分析。本研究已經(jīng)通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，全部患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為過(guò)敏性紫癜性腎炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)所制度的過(guò)敏性紫癜性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)在我醫(yī)院接受治療，年齡在2～12周歲；(3)首次發(fā)病，在近期未使用免疫抑制劑或者其他有可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響的藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有凝血障礙或者遺傳性出血疾??；(2)無(wú)法保證治療的依從性，無(wú)法獲取數(shù)據(jù)；(3)對(duì)所使用藥物過(guò)敏。

依據(jù)隨機(jī)數(shù)字的方法，將全部患兒分為對(duì)照組(n=49)與觀察組(n=49)。兩組一般臨床資料對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒的一般臨床資料對(duì)比

1.2 方法 全部患兒入院后給予常規(guī)治療，主要包括激素治療、抗組胺治療、抗血小板凝集治療、對(duì)癥支持治療等。給予患兒口服雙嘧達(dá)莫片(輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073360，25 mg/片)，服用3次/d，每次劑量為1 mg/kg。

對(duì)照組患兒給予丙種球蛋白(上海萊士，國(guó)藥準(zhǔn)字SF20023011，2500 mg/支)，具體如下：每天給予注射1次，每次劑量為400 mg/kg。

觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予雷公藤多苷(魯南厚普制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z37020344，10 mg/片)，具體如下：口服3次/d，每次劑量為1 mg/kg。

兩組患兒的治療時(shí)間均為2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)對(duì)比兩組患兒治療前后的凝血指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原水平、活化部分凝血活酶時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)4個(gè)指標(biāo)。(2)對(duì)比兩組患兒治療前后的24 h尿蛋白與24 h尿紅細(xì)胞水平。(3)對(duì)比兩組患兒治療前后的腎功能損傷比例。其中腎功能損傷的標(biāo)準(zhǔn)如下：尿轉(zhuǎn)鐵蛋白正常值在0.001～5 mg/L之間，尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶的正常值在0.3～12 IU/L之間，尿β2微球蛋白的正常值在0.1～25 mg/L之間。如果以上指標(biāo)其中任意一項(xiàng)出現(xiàn)異常則判定為腎功能損傷[11]。(4)對(duì)比兩組患兒的治療效果。本研究將治療效果分為治愈、顯效、有效、無(wú)效共4個(gè)級(jí)別[12]。治愈的標(biāo)準(zhǔn)為患兒經(jīng)過(guò)治療后，臨床癥狀完全消失，尿蛋白陰性，24 h尿蛋白定量等于或低于0.2 g，尿中未見(jiàn)紅細(xì)胞，腎功能正常。顯效的標(biāo)準(zhǔn)為患兒經(jīng)過(guò)治療后，大部分臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量低于1.0 g但高于0.3 g，24 h尿紅細(xì)胞在4～10個(gè)之間。有效的標(biāo)準(zhǔn)為患兒經(jīng)過(guò)治療后，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白與24 h尿紅細(xì)胞數(shù)值均降低超過(guò)25%及以上。不符合以上標(biāo)準(zhǔn)的為無(wú)效。(5)對(duì)比兩組患兒在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后的凝血指標(biāo)對(duì)比 經(jīng)過(guò)治療后，兩組患兒的凝血指標(biāo)均改善，觀察組的改善幅度大于對(duì)照組(t=-2.783、2.377、3.624、3.157，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后的凝血指標(biāo)對(duì)比

2.2 兩組患兒治療前后的24 h尿蛋白與24 h尿紅細(xì)胞水平對(duì)比 經(jīng)過(guò)治療后，兩組患兒的24 h尿蛋白與24 h尿紅細(xì)胞水平均下降，觀察組的下降幅度大于對(duì)照組(t=7.766，9.666，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后的24 h尿蛋白與24 h尿紅細(xì)胞水平對(duì)比

2.3 兩組患兒治療前后的腎功能損傷比例對(duì)比 治療后，兩組患兒的腎功能損傷比例均增高，觀察組的增高幅度小于對(duì)照組(2=4.298，P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后的腎功能損傷比例對(duì)比 例(%)

2.4 兩組患兒的治療效果對(duì)比 觀察組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組(Z=2.451，P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒的治療效果對(duì)比 例(%)

2.5 兩組患兒在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)情況對(duì)比 兩組各類(lèi)不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患兒在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)情況對(duì)比 例(%)

3 討論

過(guò)敏性紫癜性腎炎在臨床工作中是較為高發(fā)的繼發(fā)性腎功能損傷性疾病之一，患者的臨床標(biāo)準(zhǔn)較為典型，一般均具有蛋白尿、血尿，皮膚明顯的紫癜和出血性腸炎等[13-14]。對(duì)于該種疾病的病因研究盡管已經(jīng)持續(xù)多年，但目前尚缺乏明確的結(jié)論。有多個(gè)假說(shuō)試圖對(duì)該種疾病做出解釋?zhuān)传@得普遍的認(rèn)可。目前的主流學(xué)說(shuō)認(rèn)為過(guò)敏性紫癜性腎炎的發(fā)病與腎小球膜細(xì)胞以及基質(zhì)的過(guò)度增生有較為直接的關(guān)聯(lián)[15-16]。兒童是該類(lèi)疾病的重點(diǎn)發(fā)病人群，特別是男性?xún)和陌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)要高于女性。若干研究結(jié)果顯示，過(guò)敏性紫癜性腎炎在兒童之中的發(fā)病率甚至可以超過(guò)30%，而且在發(fā)病過(guò)程中，可以出現(xiàn)諸如粘滯血癥等多種合并癥，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)組織缺血、缺氧、免疫反應(yīng)加劇等劇烈的反應(yīng)，全身的毛細(xì)血管、消化道黏膜、微血管等發(fā)生病變，病情嚴(yán)重的患兒可能會(huì)進(jìn)展為血栓而堵塞血管或者導(dǎo)致出血而危及生命安全[17-19]。

實(shí)際的臨床工作中，由于缺乏對(duì)該種疾病的病因認(rèn)可，所以在治療方法上一般以控制癥狀為主。較為常用的方法以抗凝藥物、激素藥物、抗血小板聚集、抗組胺藥物等治療為主，包括肝素、維生素C、腎上腺皮質(zhì)激素、鈣制劑等[20]。其中肝素主要改善患者體內(nèi)的凝血情況，防止血小板聚集。激素類(lèi)藥物可以減輕人體內(nèi)的抗原抗體反應(yīng)，分離結(jié)核抗體，刺激造血干細(xì)胞活性，促進(jìn)外周血內(nèi)造血干細(xì)胞的活性，改善毛細(xì)血管通透性。本研究所使用的雙嘧達(dá)莫片則為磷酸二酯酶的抑制劑，可以使二磷酸腺苷的濃度下降，提升磷酸腺苷的水平，并且抑制血磷脂的釋放與聚集，還可以降低磷酸鳥(niǎo)苷的通透性，恢復(fù)尿蛋白水平，改善腎功能等[21]。

而本研究對(duì)照組中所使用的丙種球蛋白是從健康人體的血液中所提取的一種免疫球蛋白，該種球蛋白的作用較為廣泛，可以對(duì)多種類(lèi)微生物產(chǎn)生免疫反應(yīng)。對(duì)于罹患過(guò)敏性紫癜性腎炎的患兒補(bǔ)充丙種球蛋白，對(duì)其體內(nèi)該種物質(zhì)的缺乏是良好的補(bǔ)充，另外可以抑制血小板的相關(guān)抗體生成而直接發(fā)揮功效，并且能夠?qū)奘杉?xì)胞的吞噬功能進(jìn)行抑制，避免血小板被過(guò)度吞噬損傷，因此在一定程度上可以緩解過(guò)敏性紫癜性腎炎的病情，并起到免疫保護(hù)的功效。目前較為認(rèn)可的丙種球蛋白對(duì)于過(guò)敏性紫癜性腎炎的治療機(jī)制還有如下幾個(gè)方面：丙種球蛋白中所含有的IgG與人體內(nèi)生理狀態(tài)下所產(chǎn)生的IgG非常接近，因此可以在較短時(shí)間內(nèi)使血清內(nèi)的IgG恢復(fù)到正常水平?？梢詤f(xié)助降低血管的通透性，且抑制血清IgE的水平，降低平滑肌痙攣的程度，抑制血管損傷。抑制促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子的釋放，上調(diào)CD4+和CD4+/CD8+的水平。對(duì)可能存在的感染源及時(shí)清除，降低出現(xiàn)感染的風(fēng)險(xiǎn)，使過(guò)敏性紫癜性腎炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低。在臨床工作中將丙種球蛋白和激素類(lèi)藥物聯(lián)合使用，可以在保護(hù)血小板水平，減少蛋白尿的基礎(chǔ)上，抑制T細(xì)胞活性，抑制腎小管間質(zhì)纖維化，修復(fù)腎臟的損傷[22-23]。

本研究中觀察組患者所使用的雷公藤多苷乃是從中藥中所提取的物質(zhì)。在中醫(yī)理論中并不存在過(guò)敏性紫癜性腎炎的診斷，中醫(yī)按照患者的癥狀，將該種疾病歸屬為水腫、尿血等的范疇內(nèi)，認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制主要是患者的血熱妄行，脈絡(luò)淤阻，歸屬于本虛標(biāo)實(shí)之證。特別小兒為稚陽(yáng)稚陰之體，先天稟賦氣機(jī)缺乏，一旦發(fā)病則進(jìn)展較快且難以治愈。雷公藤多苷是中藥雷公藤的有效提取物，雷公藤的中藥效果就是解毒，消炎。在現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果中，已經(jīng)證明了雷公藤多苷對(duì)于治療過(guò)敏性紫癜性腎炎具有一定的效果。首先該藥物可以抑制體液免疫與細(xì)胞免疫，降低IgA的產(chǎn)生，降低腎小球細(xì)胞內(nèi)尿蛋白的生成，降低T細(xì)胞分泌水平，抑制T細(xì)胞的活化水平，促使T細(xì)胞凋亡。而且該藥物可以同激素結(jié)合，防止激素在應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，且可以抑制腎小管間質(zhì)纖維化[24]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療之后，兩組患兒的凝血指標(biāo)與24 h尿蛋白與24 h尿紅細(xì)胞水平均出現(xiàn)改善，但觀察組患兒的改善幅度更大(P<0.05)。提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用丙種球蛋白和雷公藤多苷，對(duì)于改善患兒的凝血以及腎功能具有十分重要的作用。中西藥的聯(lián)合應(yīng)用使得人體內(nèi)的抗凝效果明顯提升，兩類(lèi)藥物在改善高凝血方面具有協(xié)同效果，這對(duì)防止患者的病情進(jìn)一步惡化，改善血液流變性和改善微循環(huán)具有積極的效應(yīng)。尿蛋白與尿紅細(xì)胞對(duì)于人體腎臟損傷具有直接的指示功能，而且這兩種指標(biāo)獲取較為簡(jiǎn)單，結(jié)果可靠且具有普遍意義。在兩組的腎功能損傷比例中可見(jiàn)，盡管均使用了藥物進(jìn)行干預(yù)，但兩組均不可避免的出現(xiàn)了一定程度的腎損傷，但這種損傷的比例明顯為觀察組更輕(P<0.05)。提示兩種藥物在聯(lián)合使用的情況下，可以更為有效地改善微循環(huán)和血液流變性，強(qiáng)化人體的抗凝功能，改善蛋白尿與血尿，保護(hù)腎功能。治療效果的比較中也為觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。這同樣是對(duì)以上結(jié)果的一個(gè)證明。兩組在各類(lèi)不良反應(yīng)方面的數(shù)據(jù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明兩種治療策略在安全性方面是基本等效的，提示中藥的運(yùn)用并沒(méi)有增加出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，估計(jì)這主要是中藥來(lái)源于天然的屬性所決定的。從出現(xiàn)的不良反應(yīng)看，程度也比較輕，經(jīng)過(guò)常規(guī)處理后，患兒均可以耐受，提示在該種治療策略下，不良反應(yīng)尚未對(duì)療效構(gòu)成影響。

綜上所述，使用丙種球蛋白結(jié)合雷公藤多苷治療兒童過(guò)敏性紫癜性腎炎，可以改善凝血、尿蛋白、尿紅細(xì)胞的指標(biāo)，保護(hù)腎功能，提升治療效果，安全性良好。