唐慕菲,潘希丁
南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)藥學(xué)部,南京210006
藥物不良反應(yīng)以及藥源性損害的多發(fā),促成了研究藥物對(duì)人體療效和毒副反應(yīng)的新興學(xué)科,即臨床藥學(xué)[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展與臨床藥學(xué)的進(jìn)步,臨床藥師在醫(yī)院藥學(xué)中的作用越來(lái)越重要。腫瘤病種多,相關(guān)國(guó)內(nèi)外臨床指南更新速度快,同時(shí)化療藥物的不良反應(yīng)多見(jiàn),臨床用藥繁雜。這種特殊性對(duì)臨床藥師在腫瘤內(nèi)科的工作形成嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。臨床藥師應(yīng)運(yùn)用自身專業(yè)知識(shí),仔細(xì)分析腫瘤患者病情,與醫(yī)護(hù)人員溝通交流,提出更適宜的個(gè)體化用藥建議,優(yōu)化藥物的治療效果。
病例1:患者,女,盆腔漿液性腺癌IV 期。既往有基礎(chǔ)疾病高血壓(極高危)。入院后,肝酶升高,醫(yī)囑開(kāi)具“5% GS 250 mL+異甘草酸鎂注射液200 mg ivgtt qd”行保肝治療。入院第5 日,患者血壓高達(dá)200/100 mmHg,并出現(xiàn)頭暈、頭痛癥狀。臨床藥師了解到患者此前規(guī)律服用降壓藥物,且血壓控制良好。對(duì)此,藥師懷疑患者血壓升高可能與異甘草酸鎂有關(guān)。異甘草酸鎂為新一代甘草酸制劑,有抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器的作用[2]。然而甘草酸制劑有效成分作用于皮質(zhì)激素受體,可能出現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素樣作用,引起血壓升高[3]。該藥說(shuō)明書指出,禁用于未能控制的重度高血壓患者。臨床藥師與醫(yī)師溝通,建議換用其他種類保肝藥物,如解毒抗氧化類、肝細(xì)胞膜保護(hù)劑類或降酶類等。依照藥師建議,醫(yī)生停用了異甘草酸鎂,改用注射用還原型谷胱甘肽及雙環(huán)醇片作保肝治療,并每日及時(shí)監(jiān)測(cè)患者血壓,后頭暈頭痛癥狀消失,血壓基本恢復(fù)正常。
病例2:患者,男,左下肺腺癌IV 期。入院查乙型病毒肝炎血清標(biāo)志物(HBVM),示乙肝病毒表面抗原(HBsAg)(+),乙肝病毒表面抗原抗體(抗HBs)(-),乙肝病毒e 抗原(HBeAg)(-),乙肝病毒e 抗體(抗HBe)(+),乙肝病毒核心抗原抗體(HBc)(+)?;颊邤M行PC(培美曲塞+順鉑)方案化療。
據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)HBV 無(wú)癥狀攜帶者及乙肝患者均居世界前列,在2016 年末已達(dá)1 億[4]。而高達(dá)60%的腫瘤伴乙肝患者在接受化療時(shí)會(huì)出現(xiàn)HBV 再激活[5]?!堵砸倚透窝滋厥饣颊呖共《局委煂<夜沧R(shí)》[6]指出,HBsAg 陽(yáng)性的腫瘤患者若應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物治療,在治療期間或治療后,有20%~50%可發(fā)生不同程度的HBV-DNA 載量升高,部分患者可能發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸,重者可發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭,甚至死亡。無(wú)論HBsAg 攜帶者HBV-DNA 載量如何,在應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物治療前2~4 周均宜應(yīng)用核苷(酸)類似物(NAs)預(yù)防治療。在化療停止后,根據(jù)患者病情決定NAs 停藥時(shí)間。恩替卡韋高效抗病毒且耐藥率低,能有效預(yù)防HBV 再激活[7]。因此,臨床藥師向醫(yī)師建議加用抗HBV 藥物 “恩替卡韋片0.5 mg po qd”,醫(yī)師予以采納。
病例3:患者,男,右肺腺癌術(shù)后IV 期伴腎上腺轉(zhuǎn)移。身高178 cm,體重64 kg,體質(zhì)指數(shù)20.2[體重(kg)/身高(m2)]。入院當(dāng)日查血常規(guī),示血小板計(jì)數(shù)497×109/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.54×109/L,血紅蛋白90 g·L-1。其中血小板計(jì)數(shù)顯著高于正常值350×109/L。
靜脈血栓栓塞癥(VTE)作為腫瘤的并發(fā)癥,是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要原因,其發(fā)生率為4%~20%。腫瘤患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)比非腫瘤患者高4.1 倍[8]?!禢CCN 指南:腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥,V1.2019》與《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞的預(yù)防與治療中國(guó)專家指南(2019 版)》[9]均指出,對(duì)于無(wú)抗凝治療禁忌的腫瘤患者(或疑似腫瘤患者),若患者活動(dòng)量不能減少VTE 的危險(xiǎn)(例如臥床)或?qū)儆赩TE 高?;颊?,則應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療,且vgd 貫穿于整個(gè)住院期間。對(duì)于腫瘤患者VTE 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,指南推薦Khorana 評(píng)分原則[10],見(jiàn)表1。根據(jù)此原則,若評(píng)分總計(jì)≥3 分,則為血栓高危風(fēng)險(xiǎn),發(fā)生VTE 的概率為7.1%~41%。該患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分3 分,為高危風(fēng)險(xiǎn),宜皮下注射低分子肝素鈉4000 IU qd,預(yù)防VTE,以保障患者安全。
表1 Khorana 化療相關(guān)VTE 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分
病例4:患者,女,69 歲,結(jié)腸癌術(shù)后伴肝轉(zhuǎn)移。有高血壓病史3 年,長(zhǎng)期使用“纈沙坦氫氯噻嗪片1片(80/12.5 mg)po qd”降壓,血壓控制良好。入院予以“甲磺酸阿帕替尼片250 mg po qd”抗腫瘤治療約2 周,血壓控制不佳,最高180/100 mmHg,頭暈頭痛癥狀明顯,查尿常規(guī)示尿蛋白為1+。醫(yī)囑停用纈沙坦氫氯噻嗪片,換用貝那普利片5 mg po qd 控制血壓未果,又使用硝苯地平片10 mg 降壓,但效果未顯,血壓達(dá)170/95 mmHg,頭暈頭痛癥狀無(wú)顯著改善。
甲磺酸阿帕替尼片作為口服酪氨酸激酶受體抑制劑,是抗腫瘤血管生成的靶向藥物,其常引起繼發(fā)性高血壓,或加重患者原有高血壓病情。過(guò)高的血壓不僅增加患者心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),而且會(huì)導(dǎo)致靶向治療藥物的停用,影響腫瘤的治療。目前,抗血管生成藥引起高血壓的機(jī)制尚不明確。文獻(xiàn)報(bào)道,抗血管生成藥能影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá),使腎功能受損而導(dǎo)致腎性蛋白尿。此外也可能引起腎血栓性微血管病,使高血壓加重[10]。因此,在處理阿帕替尼導(dǎo)致的高血壓時(shí),應(yīng)同時(shí)考慮對(duì)腎臟的保護(hù)?!吨袊?guó)高血壓防治指南(2010 版)》指出,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物除有降壓作用外,還有降低蛋白尿的作用,對(duì)于高血壓伴腎臟疾病、尤其有蛋白尿患者,應(yīng)作為首選治療藥物。
對(duì)于該患者的降壓藥物應(yīng)用,臨床藥師認(rèn)為,由于患者尿蛋白1+,根據(jù)“指南”,應(yīng)首選ACEI 類或ARB 類藥物比較合適。該患者既往3 年一直服用ARB 類藥物復(fù)合制劑(纈沙坦氫氯噻嗪片),并未長(zhǎng)期服用ACEI 類藥物。與ACEI 類藥物相比,ARB 類藥物更容易引起干咳的不良反應(yīng)。考慮到患者對(duì)長(zhǎng)期服用ACEI 類藥物是否耐受未知,且患者改服ACEI 類藥物貝那普利后降壓效果不佳,故選ARB 類藥物降壓更合適。此外,阿帕替尼主要由CYP3A4 代謝,且對(duì)CYP3A4 和CYP2C9 有較強(qiáng)的抑制作用。因此在選擇降壓藥物時(shí),應(yīng)考慮到其與阿帕替尼之間可能產(chǎn)生的藥物相互作用。降壓藥物需對(duì)CYP3A4無(wú)抑制或誘導(dǎo)作用,以避免影響阿帕替尼的代謝。同時(shí),降壓藥物也應(yīng)不通過(guò)CYP3A4 和CYP2C9 代謝,以免降壓效果受到阿帕替尼的影響。
隨后,臨床藥師對(duì)常用的ARB 類藥物代謝途徑和對(duì)CYP3A4 抑制作用進(jìn)行了研析。發(fā)現(xiàn)纈沙坦與奧美沙坦既不通過(guò)CYP3A4 和CYP2C9 代謝,也對(duì)CYP3A4 無(wú)抑制作用(見(jiàn)表2)?;颊呒韧美i沙坦氫氯噻嗪效果不佳,有循證醫(yī)學(xué)表明:隨機(jī)、雙盲、多中心研究納入了500 名患者,對(duì)比奧美沙坦酯20 mg,氯沙坦鉀50 mg,纈沙坦80 mg,厄貝沙坦150 mg 的降壓效果,結(jié)果表明,奧美沙坦酯降壓幅度明顯大于其他ARB 類藥物[11]。因此臨床藥師認(rèn)為,該患者選用奧美沙坦酯最為合適。此外,醫(yī)囑中加用鈣離子拮抗劑(CCB)類藥物硝苯地平降壓也不適宜。CCB 類藥物如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平,不僅通過(guò)CYP3A4 代謝,也是CYP3A4 的弱抑制劑(見(jiàn)表2),其可能與阿帕替尼存在相互作用。另有研究表明,硝苯地平能通過(guò)緩激肽B2 受體激活蛋白激酶C,引起VEGF 分泌增加,故對(duì)于抗VEGF類靶向藥物導(dǎo)致的高血壓不建議使用硝苯地平[12]。綜上比對(duì),臨床藥師建議使用奧美沙坦酯片降壓治療,必要時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用小劑量的利尿劑。經(jīng)過(guò)與醫(yī)師討論,最終患者降壓藥調(diào)整為奧美沙坦酯片聯(lián)合氫氯噻嗪片,血壓降至140/80 mmHg 左右?;颊邽槔夏耆耍搜獕哼_(dá)到降壓目標(biāo)值。
表2 常見(jiàn)ARB 類和CCB 類藥物代謝途徑及對(duì)CYP3A4 抑制作用
隨著臨床藥師參與臨床合理用藥的深入,醫(yī)患對(duì)其需求越來(lái)越迫切。在這樣的大環(huán)境下,臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮作用,加強(qiáng)自身專業(yè)知識(shí)的積累,掌握腫瘤相關(guān)治療“指南”,以適應(yīng)腫瘤患者基礎(chǔ)疾病多、并發(fā)癥多、藥物不良反應(yīng)多及用藥種類多的特點(diǎn)。惟有如此,臨床藥師才能真正切入腫瘤患者的治療過(guò)程,為臨床提供藥學(xué)專業(yè)方面的支持,保證患者的合理用藥、安全用藥和個(gè)體化用藥。