王宏超，左 金，李嘉賓

（洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心，河南 洛陽 471023）

甲型流感（甲流）是傳染性極強的呼吸道傳染病，2017 年入冬以來我國呈現(xiàn)爆發(fā)性流行。嬰幼兒是流感高危人群，＜5歲兒童感染流感后發(fā)生重癥疾病的風(fēng)險較高，重癥患兒可以出現(xiàn)多臟器衰竭，彌散性血管內(nèi)凝血，甚至死亡[1]。甲流并發(fā)急性壞死性腦病 （Acute necrotizing encephalopathy，ANE）多呈現(xiàn)急性、爆發(fā)性病程，其影像學(xué)方面罕見報道?；仡櫺苑治?018 及2019 年1～3 月流感季節(jié)我院PICU 收住的7 例甲流并ANE 的臨床及MRI 資料，以提高對該病的認識，為臨床早期診斷、治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

7 例中男2 例，女5 例，19～30 月5 例，7～8 歲2 例，平均3.5 歲。7 例均沒有流感疫苗接種史；其中2 例為同胞兄妹，有流感接觸史。發(fā)熱7 例，發(fā)熱1～3 天，熱峰38.7℃～40.5℃，咳嗽7 例，流涕1 例，頭痛1 例，精神差3 例，間斷抽搐3 例，驚厥持續(xù)狀態(tài)1 例，意識不清4 例；入院1～3 天輔助檢查，肝功能異常7 例，心肌損害7 例，急性腎損傷3 例，凝血功能異常7 例，多器官功能障礙綜合征（MODS）2 例，彌散性血管凝血1 例；腦脊液蛋白升高7 例，但細胞數(shù)不高，細菌培養(yǎng)（-）；腦電圖均異常，表現(xiàn)為彌散慢波、棘慢復(fù)合波。3 例預(yù)后良好出院，2 例遺留嚴重神經(jīng)功能障礙，2 例腦死亡。流感抗原檢測（咽拭子）流感A（甲）（+）7 例，1 例合并流感B（乙）（+）；流感診斷標準參照國家衛(wèi)生健康委員會頒布的“流行性感冒診療方案（2018 年版）”[2]。

1.2 ANE 診斷標準

①病毒感染后出現(xiàn)驚厥、意識障礙等急性腦病癥狀；②腦脊液蛋白升高，白細胞計數(shù)正常；③影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)丘腦、腦干被蓋、側(cè)腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核、小腦等多灶性、對稱性病灶；④血清轉(zhuǎn)氨酶升高，無血氨升高及低血糖；⑤排除類似疾?。ǜ腥拘浴⒅卸拘?、代謝性、自身免疫性疾?。3]。

1.3 MR 設(shè)備及方法

MRI 采用奧泰1.5T AT000001 超導(dǎo)型MRI 儀，采用梯度回波及FSE 序列，常規(guī)軸位、矢狀位掃描，軸位T1WI TR/TE 265 ms/5.4 ms，軸位T2WI TR/TE 4 900 ms/95 ms，軸位T2FLAIR TR/TE 8 000 ms/90 ms，矢狀位T1WI TR/TE 261 ms/5.2 ms；采集矩陣T1WI 1 024×1 024，T2WI 256×256，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，層厚5 mm，層距1 mm。5 例掃描前半小時給予10%水合氯醛鎮(zhèn)靜。

1.4 圖像分析

由2 名放射科高年資醫(yī)師采用雙盲法對MRI 圖像進行集體閱讀分析，內(nèi)容包括病變累及區(qū)域、分布范圍、形態(tài)、各序列信號特點。

2 結(jié)果

7 例均有典型臨床表現(xiàn)，均有前驅(qū)發(fā)熱、上呼吸道感染癥狀，1～3 天后迅速出現(xiàn)抽搐、驚厥、意識障礙，2 例入院后病情進展迅速，分別于15 天、18 天腦死亡，未行MRI 檢查，5 例MRI 平掃，腦部表現(xiàn)為雙側(cè)多灶性、對稱性異常信號，累及雙側(cè)丘腦1 例，腦干3 例（延髓2 例，橋腦1 例），雙側(cè)殼核、尾狀核2 例，雙側(cè)小腦1 例，雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)2 例，雙側(cè)腦葉皮層及皮層下白質(zhì)4 例，一側(cè)硬膜下血腫1 例。典型表現(xiàn)為出血壞死，兩側(cè)丘腦、橋腦呈同心圓樣高低混雜信號，其內(nèi)見短T1長T2信號，兩側(cè)殼核、尾狀核呈花斑狀高低混雜信號，其內(nèi)見短T1短T2信號，兩側(cè)腦皮質(zhì)可見腦回狀、線狀短T1信號。

圖1 女，8 歲，發(fā)熱、咳嗽2 天，間斷抽搐、意識不清9 h。圖1a：入院第13 天軸位T2 示雙側(cè)丘腦對稱性高信號（箭）。圖1b：矢狀位T1WI 示丘腦病灶呈同心圓樣混雜信號（箭）。圖1c～1e：軸位T2WI，DWI 及ADC 圖示橋腦同心圓樣混雜信號（箭）。Figure 1.An 8-year-old girl who had a fever and cough for two days,was intermittent convulsions and unconscious for 9 hours.Figure 1a,1b:On the 13th day of admission,bilateral thalamus showed symmetrical hyperintensity on axial T2WI(arrows,Figure 1a) and concentric circular signal on sagittal T1WI(arrow,Figure 1b).Figure 1c～1e:Pons showed concentric mixed signal on axial T2WI,DWI and ADC map image(arrow).

圖2 男，30 月，發(fā)熱、精神差3 天，咳嗽2 天。圖2a～2d：入院第2 天兩側(cè)殼核、尾狀核對稱性長T1 長T2 信號，DWI 高信號，ADC 圖低信號（長箭），其內(nèi)斑點狀短T1 短T2 信號，DWI 低信號，ADC 圖高信號（短箭）。圖2e，2f：入院第40 天，兩側(cè)殼核、尾狀核體積縮小，可見T1，T2 FLAIR高信號為主混雜信號（長箭），兩側(cè)腦葉腦回狀、線狀短T1 信號（短箭），T2 FLAIR 高信號更明顯（短箭）。圖2g，2h：入院第78 天，兩側(cè)殼核、尾狀核囊性變，T1，T2 FLAIR 低信號（長箭），腦回狀、線狀高信號減少（短箭）。Figure 2.A 30 months old boy had a fever with lacking of energy for 3 days and coughed for 2 days.Figure 2a～2d:On the 2nd day of admission,bilateral putamen and caudatum demonstrated symmetrical long T1 and long T2 signal,which showed high signal on DWI and low signal on ADC map (long arrows).There was speckle-like short T1 and short T2 signal in it with high signal on DWI and low signal on ADC map (short arrows).Figure 2e,2f:On the 40th day of admission,bilateral putamen and caudatum were atrophied,T1WI and T2 FLAIR showed mixed signal mainly including high signal(long arrows).Bilateral lobes of brain showed short T1 signal with gyrus-like or linear signal(short arrows,Figure 2e),that was showed more obviously in T2 FLAIR image(short arrows,Figure 2f).Figure 2g,2h:On the 78th day of admission,bilateral putamen and caudatum showed cystic degeneration,T1WI and T2 FLAIR showed low signal (long arrows),gyrus-like and linear signal reduced(short arrows).

3 討論

ANE 是一種罕見的急性、爆發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，1995 年由Mizuguchi 等[4]首先提出，以高熱、驚厥、意識障礙及多灶性、對稱性腦部損害為特征，本病全球散發(fā)，無明顯種族傾向，嬰幼兒多見，男女發(fā)病率無明顯差異[5]。多數(shù)學(xué)者認為繼發(fā)于病毒感染。最常見的病原體有流感病毒，副流感病毒，水痘病毒，人類皰疹病毒，輪狀病毒，柯薩奇病毒，麻疹病毒，肺炎支原體等，多發(fā)生在流感季節(jié)，甲型（H1N1）是最常見的相關(guān)病毒[6]。

3.1 發(fā)病機制及病理

ANE 發(fā)病機制不十分清楚，可能與宿主感染病毒后產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)及高細胞因子血癥有關(guān)，即“細胞因子風(fēng)暴”，包括白細胞介素（IL）-6，腫瘤壞死因子-α（TNF-α），自然殺傷（NK）細胞，IL-10，IL-15，IL-1β，細胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血管通透性增加，導(dǎo)致腦水腫、點狀出血、神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞壞死，但無星形細胞、小膠質(zhì)細胞反應(yīng)性增生及炎性細胞浸潤，導(dǎo)致全身癥狀如肝功能異常，急性腎損傷，休克，彌散性血管內(nèi)凝血等[7]。ANE 大多數(shù)被認為屬散發(fā)病例，不易復(fù)發(fā)，少數(shù)家族性及復(fù)發(fā)性的患者（家族性ANE）可能與RANBP2、SCA1A 等基因突變[8-9]有關(guān)。

3.2 臨床表現(xiàn)

ANE 臨床過程分三期[5]：①前驅(qū)感染期：常出現(xiàn)發(fā)熱、上呼吸道感染、嘔吐、皮疹等，發(fā)熱以高熱為主，且退熱難；②急性腦病期：多在起病后1～3 天迅速出現(xiàn)腦病癥狀，表現(xiàn)為驚厥、意識障礙、局灶神經(jīng)功能紊亂，可伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙、彌散性血管凝血等。③恢復(fù)期：少數(shù)輕癥者可以完全恢復(fù)，重癥死亡率高，存活患者大多數(shù)遺留不同程度的神經(jīng)功能損傷。本組7 例，均以高熱、上呼吸道感染前驅(qū)癥狀起病，1～3 天后出現(xiàn)精神差、抽搐、驚厥持續(xù)狀態(tài)、意識不清，入院后輔助檢查顯示多臟器功能損害，凝血功能異常，腦脊液檢查蛋白輕度升高，而細胞數(shù)不高，細菌培養(yǎng)陰性，動態(tài)腦電圖顯示彌散慢波、棘慢復(fù)合波，與ANE 表現(xiàn)相符。

3.3 MRI 表現(xiàn)與臨床病理相關(guān)性

多灶性、對稱性腦損害是ANE 的特征性表現(xiàn)，白質(zhì)灰質(zhì)均可受累，主要分布在丘腦、上腦干被蓋、側(cè)腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核、小腦髓質(zhì)，偶見脊髓受累[10]。ANE 發(fā)病初期主要表現(xiàn)為腦水腫，MRI 表現(xiàn)為長T1長T2，T2FLAIR 呈高信號，DWI 高信號，ADC 圖低信號；中期隨著水腫消退，表現(xiàn)為出血、壞死，灰質(zhì)病變MRI 為短T1長T2，可表現(xiàn)為同心圓樣混雜信號，腦白質(zhì)病變?yōu)殚LT1長T2，T2FLAIR 高信號；恢復(fù)期囊腔形成、含鐵血黃素沉積、腦萎縮。DWI 較傳統(tǒng)序列能更好地反映病理變化。本組1 例，入院第13 天MRI 示兩側(cè)丘腦、橋腦病變呈同心圓樣混雜信號（圖1b～1d），病灶中心到外圍T2、T2FLAIR 呈低-高-低-稍高信號，DWI 呈低-高-低-等信號，DWI 高信號區(qū)域ADC 圖呈稍高信號 （圖1e），反映了壞死-出血-含鐵血黃素沉積-血管源性水腫，與ANE 病程及文獻報道[5，7]相符。本組另2 例為同胞兄妹，同時發(fā)病，腦部均累及雙側(cè)殼核、尾狀核、延髓，兄入院第2 天雙側(cè)殼核、尾狀核對稱性長T1長T2，DWI 呈高信號，ADC 圖低信號，反映了發(fā)病初期細胞毒性水腫，其內(nèi)斑點狀短T1短T2，T2FLAIR、DWI呈低信號（圖2a～2d），反映血腦屏障破壞，血管周圍點狀出血、神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞壞死；入院第40 天雙側(cè)殼核、尾狀核仍呈花斑狀混雜信號，短T1長T2信號為主，同時兩側(cè)額顳頂島葉可見廣泛的腦回樣、線樣短T1信號，T2FLAIR 信號更高范圍更大（圖2e，2f），于第78 天復(fù)查，仍有少部分腦回樣高信號存在（圖2g，2h），此征象文獻報道較少，與王華等[11]研究的其中1 例表現(xiàn)相似，考慮為選擇性神經(jīng)元壞死、皮層滲血、反應(yīng)性膠質(zhì)增生，符合皮質(zhì)層狀壞死[12-13]，本例不足之處是缺少SWI 掃描序列，對于皮層微出血尚缺乏診斷依據(jù)。此同胞兄妹同時發(fā)病，腦部累及部位極其相似，恢復(fù)期均遺留嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，追問病史既往健康，沒有家族史，此次發(fā)病機制是否與基因有關(guān)，需要進一步研究證實。

有學(xué)者[14]利用DTI 軸向和徑向的擴散系數(shù)改變觀察ANE 白質(zhì)纖維束受損程度，判斷臨床預(yù)后程度；也有學(xué)者[15]通過DWI 和MRS 分別測量ADC 減少的幅度及谷氨酸興奮增高的幅度，預(yù)測腦實質(zhì)損傷的程度及臨床預(yù)后；Wong 等[16]提出MRI 評分系統(tǒng)與臨床有很好的相關(guān)性，按出血、囊腔形成、腦干、大腦和/或小腦白質(zhì)是否受累分別記1 或0 分，分值0～4 分，得分越高，預(yù)后越差。

3.4 鑒別診斷

本病臨床特點缺乏特異性，診斷過程中要除外缺氧、中毒、外傷、先天遺傳代謝病等致病因素，根據(jù)影像特點與以下疾病鑒別：①Wernicke 腦?。河删S生素B1 缺乏引起，常見于嬰幼兒，腦部損害主要在豆狀核及周圍灰質(zhì)，如乳頭體、下丘腦、中腦水管灰質(zhì)及第四腦室底部，維生素B1 治療有效，不合并出血，與ANE 累及部位不同；②流行性乙型病毒性腦炎（乙腦）：乙腦由蚊傳播，夏季發(fā)生，臨床表現(xiàn)與ANE 相似，腦部可累及丘腦、大腦皮質(zhì)、脊髓等，但病灶分布不對稱，腦干較少累及，血清及腦脊液IgM 抗體檢測可以確診；③急性播散性腦脊髓炎：多在感染或接種1～3 周出現(xiàn)腦、脊髓炎性脫髓鞘病變，累及腦、脊髓白質(zhì)，灰質(zhì)很少受累，激素治療有效；④腦橋中央髓鞘溶解：多見于長期營養(yǎng)不良、酒精中毒時快速糾正的低鈉血癥繼發(fā)性脫髓鞘，常累及橋腦中央，典型表現(xiàn)呈三角形或蝙蝠翼狀，也可見于丘腦、基底節(jié)、皮質(zhì)下白質(zhì)等，但沒有同心圓征，結(jié)合病史可以鑒別；⑤家族性急性壞死性腦?。号R床特征及影像表現(xiàn)與散發(fā)ANE 相似，與RANBP2基因突變有關(guān)，呈不完全外顯，有家族史，病程容易復(fù)發(fā)，與散發(fā)ANE 單相病程不同。

總之，ANE 是一種病毒感染后以高熱起病的重癥腦病，影像學(xué)以丘腦、腦干對稱性損害、同心圓改變?yōu)榻?jīng)典特征。本病進展快，預(yù)后差，致殘率高，死亡率約30%。臨床治療上沒有特異方法，主要采用免疫、抗細胞因子治療及對癥支持治療，以早期大劑量激素、丙種球蛋白沖擊及血漿置換對抗細胞因子、穩(wěn)定免疫系統(tǒng)，可以一定程度保護腦功能，改善預(yù)后[17]。