張?zhí)鹛?，劉媛媛 ，李長(zhǎng)平 ，2，胡良平

（1.天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，天津 300070；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，北京 100029；3.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

根據(jù)目的不同，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以分為常見(jiàn)的差異性設(shè)計(jì)、標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中的等效性和非劣效性設(shè)計(jì)以及以安慰劑或陽(yáng)性藥物為對(duì)照藥物試驗(yàn)中的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，其假設(shè)檢驗(yàn)方法也隨之被提出。t檢驗(yàn)在差異性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)和優(yōu)效性檢驗(yàn)中都有應(yīng)用［1］。本文介紹臨床試驗(yàn)中與等效性檢驗(yàn)有關(guān)的內(nèi)容，包括等效性檢驗(yàn)的概念、假設(shè)檢驗(yàn)的原理、樣本量的估計(jì)和界值的確定，再結(jié)合臨床實(shí)例，介紹兩算術(shù)均值比較等效性t檢驗(yàn)及其SAS實(shí)現(xiàn)。

1 概 述

1.1 等效性檢驗(yàn)簡(jiǎn)介

在藥物研發(fā)中，新藥在臨床療效上有大的突破變得愈來(lái)愈困難，因而新藥研發(fā)的定位發(fā)生了改變：即使新藥在療效上沒(méi)有提高，但如果在其他方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，研發(fā)這類(lèi)新藥也是有價(jià)值的。驗(yàn)證新的藥物或治療方法是否與已有的標(biāo)準(zhǔn)藥物或治療方法的臨床效應(yīng)相當(dāng)，適合采用等效性檢驗(yàn)，以說(shuō)明試驗(yàn)方法的干預(yù)效應(yīng)既不優(yōu)于也不劣于對(duì)照方法［2-3］。

等效性試驗(yàn)是指確認(rèn)兩種或多種藥物治療效果的差別在臨床上并無(wú)實(shí)際意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥的療效相當(dāng)?！跋喈?dāng)”不是“相等”，而是對(duì)療效差別的一種臨床可接受的允許范圍的概念。因?yàn)閺?qiáng)調(diào)的是“等效”，故意味著試驗(yàn)藥可以比陽(yáng)性對(duì)照藥好一些，但不可能好很多，這種“好”必須在臨床上是微不足道的；當(dāng)然試驗(yàn)藥也可以比陽(yáng)性對(duì)照藥差一些，但不應(yīng)差很多，這種“差”必須是臨床上可以容忍的［4］。顯然，此處所謂的“好得微不足道”或“差得可以容忍”都是有限度的，在臨床實(shí)踐中即表現(xiàn)為兩種藥物療效差值的最大允許值，這兩個(gè)方向上的臨床最大允許差值則被稱(chēng)為等效性界值?？梢?jiàn)，等效性界值有兩個(gè)，包括上界值和下界值，它們的絕對(duì)值既可以相等，也可以不等。等效性界值的確定一般應(yīng)以臨床知識(shí)為主要依據(jù)，應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段確定下來(lái)，并連同樣本量估計(jì)等內(nèi)容在臨床試驗(yàn)方案中詳細(xì)說(shuō)明。有了等效性界值，等效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷問(wèn)題也就容易理解了，即在“好”和“差”兩個(gè)不同的方向上分別進(jìn)行兩次統(tǒng)計(jì)推斷，若“不好于”和“不差于”能同時(shí)滿(mǎn)足，則可獲得等效的結(jié)論。

1.2 等效性設(shè)計(jì)下兩算術(shù)均值比較的假設(shè)檢驗(yàn)及參數(shù)解釋

1.2.1 檢驗(yàn)假設(shè)

無(wú)效假設(shè)和備擇假設(shè)分別用H0和H1表示，以α作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。設(shè)T為試驗(yàn)組效應(yīng)指標(biāo)的參數(shù)，C為陽(yáng)性對(duì)照組效應(yīng)指標(biāo)的參數(shù)（假定評(píng)價(jià)指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)，設(shè)δL為負(fù)值，δU為正值）。等效性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)有以下兩對(duì)。

第1對(duì)，無(wú)效假設(shè)H01：T-C≥δU，備擇假設(shè)H11：T-C＜δU；

第2對(duì)，無(wú)效假設(shè)H02：T-C≤δL，備擇假設(shè)H12：T-C＞δL。

1.2.2 假設(shè)檢驗(yàn)的方法

對(duì)于等效性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)推斷，需要在兩個(gè)方向上同時(shí)進(jìn)行單側(cè)檢驗(yàn)，即雙單側(cè)檢驗(yàn)。欲得出等效性結(jié)論，兩個(gè)零假設(shè)均需要在總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α上被拒絕。由于通常設(shè)兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)總的犯第I類(lèi)錯(cuò)誤的概率為“α”，故每個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)的水準(zhǔn)α′=α/2，按照α=0.05，α′=0.025，即只有當(dāng)P1＜α′和P2＜α′同時(shí)成立（注意每次檢驗(yàn)的水準(zhǔn)均為α′），前者推論T不好于C，后者推論T不差于C，方可綜合推斷T和C具有等效性；若P1和P2中的任何一個(gè)大于α′，則不可得出等效性結(jié)論。這里α′的含義是當(dāng)T與C的療效差值大于δU或小于δL時(shí)，錯(cuò)誤地得出T和C等效結(jié)論的概率［5］。

1.2.3 等效性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)推斷的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量

算術(shù)均值的等效性檢驗(yàn)需進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)，一個(gè)是對(duì)“劣”方向上的檢驗(yàn)，另一個(gè)是對(duì)“優(yōu)”方向上的檢驗(yàn)，其檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式分別為（每次檢驗(yàn)的水準(zhǔn)均為α′）：

在置信區(qū)間法中，按雙側(cè)100（1-α）%置信度，計(jì)算出T-C置信區(qū)間的下限CL和上限CU，若［CL，CU］完全在（δL，δU）的范圍內(nèi)，或者δL＜CL＜CU＜δU，可下等效性的結(jié)論。計(jì)算兩算術(shù)均值差值雙側(cè)100（1-α）%置信區(qū)間下限和上限的公式分別為：

其中，t(1-α/2，ν)為自由度為ν、檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α?xí)r的單側(cè)t分布界值（左側(cè)累積概率為1-α/2時(shí)的t分布分位數(shù)），自由度為ν=nc+nT-2。對(duì)于均值的等效性比較，按假設(shè)檢驗(yàn)和按置信區(qū)間方法得到的結(jié)論是等價(jià)的［6］。

1.3 等效性界值δL、δU的設(shè)定

等效性界值的確定可參考文獻(xiàn)［7］中非劣效界值的確定原理和方法獲得一側(cè)的界值，然后再參考該界值大小確定另一側(cè)的界值。理論上等效性界值的下界值和上界值是可以不等的，但實(shí)際中一般取相等數(shù)值，只是代數(shù)符號(hào)相反。

1.4 兩算術(shù)均值比較臨床等效性的樣本量估計(jì)

當(dāng)已知對(duì)照組與試驗(yàn)組的總體差值為Δ(Δ =μT-μC)，兩組的合并方差為σ2時(shí)，在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′下，按照等效性界值δL、δU，在一定的樣本量下，雙單側(cè)檢驗(yàn)的把握度可從總的Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率算得（power=1-β），而總的Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率β可分解為下單側(cè)檢驗(yàn)的Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率（βL）及上單側(cè)檢驗(yàn)的Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率（βU）兩部分［power=1-（βL+βU）］。經(jīng)理論推導(dǎo)，可獲得把握度和樣本量之間的函數(shù)關(guān)系式：

式中，probt[·]為非中心t分布的分布函數(shù)；τ1和τ2為非中心t分布的參數(shù)；r為試驗(yàn)組與對(duì)照組的分配比例；S為兩組的合并標(biāo)準(zhǔn)差，定義如下：

由上述公式可見(jiàn)，在給定把握度與相關(guān)參數(shù)后，只有樣本量nC是未知數(shù)，但由這些公式無(wú)法直接計(jì)算得到樣本量，需要通過(guò)迭代運(yùn)算求得。

得到對(duì)照組的樣本量nC后，則不難獲得試驗(yàn)組所需的樣本量(nT=rnC)。對(duì)于等效性試驗(yàn)而言，當(dāng)δL與δU絕對(duì)值相等時(shí)，試驗(yàn)組與對(duì)照組的樣本量應(yīng)該是相同的［4］。

2 實(shí)例分析

2.1 基于“樣本含量、均值和標(biāo)準(zhǔn)差”進(jìn)行等效性檢驗(yàn)

【例1】觀察氯沙坦與伊貝沙坦對(duì)伴高尿酸血癥的原發(fā)性高血壓患者血清尿酸水平的影響并評(píng)價(jià)其降壓效果。采用多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照設(shè)計(jì)，隨機(jī)抽取320例受試者，治療6周后，患者收縮壓改變值見(jiàn)表1。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，設(shè)定等效性界值為5 mmHg，試評(píng)價(jià)兩種藥物的降壓效果是否等效。

表1 兩組患者治療6周后收縮壓下降幅度（mmHg）

該資料屬于成組設(shè)計(jì)一元定量資料，目的是評(píng)價(jià)兩種藥物的降壓效果是否等效，應(yīng)采用雙單側(cè)檢驗(yàn)進(jìn)行等效性檢驗(yàn)，設(shè)定等效性界限：L=-5 mmHg，U=5 mmHg。

SAS程序如下：

【程序說(shuō)明】第一步，對(duì)H0（1），即等效性界值的下限L進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，計(jì)算t1；第二步，對(duì)H0（2），即等效性界值的上限U進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，計(jì)算t2；第三步，計(jì)算t1對(duì)應(yīng)的t分布右側(cè)的累計(jì)概率；第四步，計(jì)算t2對(duì)應(yīng)的t分布左側(cè)的累計(jì)概率。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

統(tǒng)計(jì)與專(zhuān)業(yè)結(jié)論：t1=5.12264，p1=0.000000262，按照α′=0.025，拒絕H0（1），接受H1（1）；t2=-9.85584，p2＜0.0001，按照α′=0.025，拒絕H0（2），接受H1（2）。兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)均拒絕H0，可以認(rèn)為氯沙坦和伊貝沙坦的降壓效果是等效的。

2.2 基于原始定量數(shù)據(jù)

沿用例1的信息，根據(jù)樣本均值和標(biāo)準(zhǔn)差模擬出與例1中樣本含量相同的隨機(jī)數(shù)。評(píng)價(jià)氯沙坦和伊貝沙坦的降壓效果是否等效（設(shè)定等效性界限：L=-5 mmHg，U=5 mmHg）。

SAS程序如下：

【程序說(shuō)明】第一步，根據(jù)例1中的樣本均值、標(biāo)準(zhǔn)差使用normal函數(shù)產(chǎn)生兩組服從各組對(duì)應(yīng)樣本均值、標(biāo)準(zhǔn)差的正態(tài)分布的隨機(jī)數(shù)，通過(guò)seed設(shè)置種子數(shù)，使數(shù)據(jù)能夠重現(xiàn)；第二步，在TTEST過(guò)程中，sides=u表示采用上單側(cè)檢驗(yàn)，h0=-5為設(shè)定的非劣效性界值；第三步，在TTEST過(guò)程中，sides=l表示采用下單側(cè)檢驗(yàn)，h0=5為設(shè)定的優(yōu)效性界值。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

因篇幅所限，第二、三步SAS輸出結(jié)果從略。第四步SAS輸出結(jié)果如下。

第二步與第三步SAS輸出結(jié)果（因篇幅所限，已省略）顯示，方差齊性檢驗(yàn)的結(jié)果為F=1.09，P＞0.05，認(rèn)為兩總體方差相等。對(duì)應(yīng)的t檢驗(yàn)結(jié)果中，應(yīng)參照匯總方法（Pooled），對(duì)應(yīng)方差相等時(shí)的計(jì)算結(jié)果。

統(tǒng)計(jì)與專(zhuān)業(yè)結(jié)論：第四步輸出結(jié)果顯示，t=5.23，P＜0.0001，按照α′=0.025，拒絕H0，接受H1，可以認(rèn)為氯沙坦的降壓效果非劣于伊貝沙坦；第三步輸出結(jié)果顯示，t=-10.11，P＜0.0001，可以認(rèn)為氯沙坦不優(yōu)于伊貝沙坦。綜上，可以認(rèn)為氯沙坦的降壓效果等效于伊貝沙坦。

方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果為F=1.09，P＞0.05，認(rèn)為兩總體方差相等。對(duì)應(yīng)的t檢驗(yàn)結(jié)果中，應(yīng)該參照匯總方法（Pooled），對(duì)應(yīng)方差相等時(shí)的計(jì)算結(jié)果。

由“TOST水平0.025等效性分析”的結(jié)果可知：求得的兩算術(shù)均值之差的95%等效性置信區(qū)間［-2.8759，-0.3103］完全落在等效性界限［-5，5］之間，表明等效性成立。若基于兩次單側(cè)檢驗(yàn)的結(jié)果（即t=5.23，P＜0.0001；t=-10.11，P＜0.0001），也可以得出同樣的結(jié)論?？傊删C合推斷出氯沙坦和伊貝沙坦的降壓效果具有等效性。

3 討論與小結(jié)

3.1 討論

至今，有關(guān)“等效性”和“非劣效性”之間在概念上仍有混淆，有的認(rèn)為只要試驗(yàn)藥不比陽(yáng)性對(duì)照藥差都可以籠統(tǒng)稱(chēng)為“等效性”。但事實(shí)上，二者是有嚴(yán)格界定的。與生物等效性一樣，新藥的生物利用度比參照藥不能低太多，也不能高太多，低了達(dá)不到參照藥效果，高了可能有更多毒性。然而，臨床療效的等效性如果也追求這種“等效性”似無(wú)實(shí)際意義，因?yàn)槿藗儗?duì)陽(yáng)性對(duì)照臨床試驗(yàn)通常只會(huì)關(guān)注試驗(yàn)藥的療效是否“不差于”對(duì)照藥，而往往不關(guān)心試驗(yàn)藥是否“好于”對(duì)照藥。當(dāng)然如果確實(shí)要關(guān)注試驗(yàn)藥是否“好于”對(duì)照藥，則可按優(yōu)效性試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)和分析。

此外，關(guān)于等效性試驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)問(wèn)題，在雙單側(cè)檢驗(yàn)中明確指出，若假設(shè)檢驗(yàn)的水準(zhǔn)是α，則每次單側(cè)檢驗(yàn)的水準(zhǔn)都是α′（校正后的結(jié)果）［4］。

3.2 小結(jié)

本文詳細(xì)介紹了等效性檢驗(yàn)的相關(guān)內(nèi)容。等效性檢驗(yàn)的目的是檢驗(yàn)兩種或多種藥物或醫(yī)療器械治療效果差別大小在臨床上有無(wú)實(shí)際意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥在療效上是否相當(dāng)。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需注意等效性界值的確定、樣本量估計(jì)、效應(yīng)指標(biāo)定義等的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性和實(shí)用性。