姚婷婷 ，李長平 ，2，胡良平 ，馬 駿 ，劉媛媛 *

（1.天津醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，天津 300070；2.世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學專業(yè)委員會，北京 100029；3.軍事科學院研究生院，北京 100850*通信作者：劉媛媛，E-mail：ivyuan10@126.com）

在進行成組設計一元定量資料兩總體均值之間的比較時，傳統(tǒng)差異性檢驗的零假設為兩個總體均值相等，其統(tǒng)計推斷往往僅限于兩者的差異是否有統(tǒng)計學意義?；诮o定的顯著性水平α，若P＞α，意味著統(tǒng)計上“不能拒絕零假設”，但并非說明零假設（兩均值相等）一定成立；若P≤α，雖然可“拒絕零假設”，但也只能推斷兩者之間的差異在統(tǒng)計學上是認可的，而不能評價其差異的大小。在臨床上，新藥臨床試驗的開展越來越多，由于差異性檢驗不能準確區(qū)分兩種藥物療效差異的方向性并體現(xiàn)差異大小所代表的臨床實際意義，于是，優(yōu)效性檢驗、等效性檢驗和非劣效性檢驗被提出并廣泛應用［1-2］。本文主要介紹臨床試驗中優(yōu)效性檢驗的相關內(nèi)容，包括優(yōu)效性檢驗的概念、假設檢驗的原理、樣本量的估計和界值的確定，再結(jié)合臨床實例，介紹兩算術均值比較優(yōu)效性t檢驗及SAS實現(xiàn)。

1 概 述

1.1 優(yōu)效性檢驗簡介

優(yōu)效性檢驗的主要目的是檢驗試驗藥的治療效果是否優(yōu)于對照藥（安慰劑對照或陽性對照）。對于尚未上市的藥品，無論是創(chuàng)新藥還是仿制藥，以安慰劑作為對照時，應證實其優(yōu)效性［2］；選擇已上市的同一治療領域的藥物作為陽性對照藥時（陽性藥物的選擇應考慮陽性對照藥有效性的既有證據(jù)和陽性對照藥物效應的穩(wěn)定性［3］），當預試驗的結(jié)果表明試驗藥的效果不僅比對照藥效果好，而且兩者之間效應指標的差量在數(shù)量上相當可觀，結(jié)合臨床專業(yè)知識可知，此差量具有臨床上的實際意義，此時為了通過正式臨床試驗，顯示試驗藥的治療效果優(yōu)于對照藥，可選用優(yōu)效性檢驗［4］。在試驗設計階段需要設定一個界值δU來界定試驗藥的優(yōu)效性。δU取正值，表示“方向”，即當療效指標為高優(yōu)指標時，試驗藥的效應指標的取值大于陽性藥的效應指標的取值，這是一個單側(cè)檢驗。

1.2 優(yōu)效性設計下兩均值比較的假設檢驗

對兩均值比較的優(yōu)效性試驗，若評價指標為高優(yōu)指標，如生存時間，即均值越大表明療效越好，其相應的檢驗假設如下。

無效假設H0：μT-μR≤δU（兩種藥物療效相等或試驗藥劣于對照藥）

備擇假設H1：μT-μR＞δU（試驗藥優(yōu)于對照藥）

對兩均值比較的優(yōu)效性試驗，若評價指標為低優(yōu)指標，如疾病持續(xù)時間，即均值越小表明療效越好，其相應的檢驗假設為：

無效假設H0：μR-μT≤δU（兩種藥物療效相等或試驗藥劣于對照藥）

備擇假設H1：μR-μT＞δU（試驗藥優(yōu)于對照藥）

其中，μT為試驗組總體均值，μR為對照組總體均值，δU為優(yōu)效性界值，當δU為0時，分析方法與差異性檢驗相同。

以下基于“高優(yōu)指標”的前提，給出成組設計一元定量資料兩均值比較時優(yōu)效性檢驗所需要的t檢驗統(tǒng)計量：

在實際應用中，還可采用置信區(qū)間法檢驗，它是分析時最直接的方法，且相比于假設檢驗可提供更多的信息。對于兩個均值比較的優(yōu)效性檢驗，按單側(cè)（1-α）%的置信度，計算單側(cè)置信區(qū)間下限CL，公式如下：

若（CL，∞）不包括δU，即CL＞δU，可以得出試驗組療效優(yōu)于對照組的結(jié)論［5］。

1.3 優(yōu)效性界值δU的設定

從臨床意義上確認藥物的療效，界值的確定不可缺少。在優(yōu)效性試驗中，界值是指試驗藥與對照藥之間相差的臨床上認可的最小值［6］。優(yōu)效性試驗中僅用一個界值，界值的確定必須在試驗設計階段完成并在試驗方案中闡明，若有修訂，必須在揭盲之前進行并陳述理由。

在確定界值時，若δU太小，將可能把療效遠不如對照藥的藥物判斷為優(yōu)效或等效；若δU太大，則可能將本來可推廣應用的比對照藥更有效的藥物誤判為無效而得不到及時上市。但在實踐中界值的確定往往較復雜，需根據(jù)已有的文獻資料、設計類型及數(shù)據(jù)的分布類型，從臨床認識水平及成本效益等多方面綜合考慮，將統(tǒng)計學推理和臨床判斷相結(jié)合［2］。

1.4 優(yōu)效性檢驗樣本含量的估計

兩均值比較的優(yōu)效性臨床試驗樣本量大小與兩組均值、標準差、優(yōu)效性界值、I類錯誤和II類錯誤大小以及兩組例數(shù)分配比例有關。兩組均值相差越小，所需樣本量越大；優(yōu)效性界值越大，所需樣本量越大；所設定的允許犯的I類錯誤和II類錯誤越小，所需樣本量越大［7］。對于兩均值比較的優(yōu)效性試驗，對照組樣本量估計公式如下：

上式中，μT和μC分別為試驗組和對照組均值，σ為標準差（假設兩組標準差相同）；α和β分別為犯I類錯誤和II類錯誤的概率；K為試驗組與對照組例數(shù)分配比，可根據(jù)估計的對照組樣本量和分配比例K獲得試驗組樣本量。

試驗中，還應考慮資料質(zhì)量、患者依從性等問題，若受試者脫落，應在實際臨床試驗操作中擴充一定的病例數(shù)來校正估計實際的樣本含量。

2 實例分析

2.1 基于“樣本含量、均值和標準差”進行優(yōu)效性檢驗

【例1】比較泮托拉唑與奧美拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч?］。將80例消化性潰瘍出血患者隨機分為泮托拉唑組和奧美拉唑組，記錄兩組患者的出血停止時間，評價泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч欠駜?yōu)于奧美拉唑（假定：經(jīng)臨床專家商定，優(yōu)效性界值取0.6 d）。數(shù)據(jù)見表1。

表1 泮托拉唑組與奧美拉唑組的出血停止時間（d）

該資料為成組設計一元定量資料，目的是評價泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч欠駜?yōu)于奧美拉唑，并設定了優(yōu)效性界值，這時采用優(yōu)效性檢驗。本例中，評價指標為出血停止時間，數(shù)值越小表明療效越好，故評價指標為低優(yōu)指標。

SAS程序如下［9］：

【程序說明】在以上SAS程序中，下標為“2”的代表對照組；由于評價指標為低優(yōu)指標，故在計算t檢驗統(tǒng)計量時，公式（1）的分子上兩算術均值的順序要互換一下。第1步定義樣本含量、兩組樣本均值、樣本標準差和優(yōu)效性界值；第2步計算兩組樣本均值的離均差平方和；第3步計算兩組的合并方差和兩樣本平均值之差的標準誤；第4步進行假設檢驗，計算檢驗統(tǒng)計量t值、P值；第5步計算均值差值單側(cè)置信區(qū)間下限CL；PRINT過程步輸出計算結(jié)果。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

統(tǒng)計與專業(yè)結(jié)論：t=2.63117，P=0.005125328，按照α=0.05（單側(cè)檢驗），拒絕H0，接受H1，可以認為泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч麅?yōu)于奧美拉唑。從95%置信區(qū)間下限來看，CL=0.71020＞0.6，可以認為泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч麅?yōu)于奧美拉唑，該結(jié)論與假設檢驗結(jié)果一致。

2.2 基于原始定量數(shù)據(jù)

【例2】沿用例1中的信息，根據(jù)樣本均值、標準差模擬出與例1中樣本含量相同的隨機數(shù)。評價泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч欠駜?yōu)于奧美拉唑（假定：經(jīng)臨床專家商定，優(yōu)效性界值取0.6 d）。

SAS程序如下：

【程序說明】第一步，根據(jù)例1中的樣本均值、標準差產(chǎn)生兩組服從各組對應樣本均值、標準差的正態(tài)分布的隨機數(shù)，通過seed設置種子數(shù)，使模擬數(shù)據(jù)具有重現(xiàn)性；第二步，在TTEST過程中，“sides=u”表示采用上單側(cè)檢驗，“h0=0.6”為設定的優(yōu)效性界值；“alpha=0.10”代表求均值之差的雙側(cè)90.0%置信區(qū)間，相當于單側(cè)95.0%置信區(qū)間。由于評價指標為低優(yōu)指標，故將試驗組設為第二組（group2），對照組設為第一組（group1）。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

以上結(jié)果分別為兩組出血停止時間的均值以及它們差值的均值、標準差、標準誤、雙側(cè)90.0%（相當于單側(cè)95.0%）置信區(qū)間等信息。

根據(jù)方差齊性檢驗的結(jié)果（EqualityofVariances），F(xiàn)=2.25，P＜0.05，認為兩總體方差不等。對應的t檢驗結(jié)果中，應該參照Satterthwaite方法。

統(tǒng)計與專業(yè)結(jié)論：t=2.91，P=0.0024，按照α=0.05（單側(cè)檢驗），拒絕H0，接受H1，可以認為泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч麅?yōu)于奧美拉唑。從95%置信區(qū)間下限來看，CL=0.7612＞0.6，可以認為泮托拉唑的效果優(yōu)于奧美拉唑，該結(jié)論與假設檢驗結(jié)果一致，即可以認為泮托拉唑?qū)ο詽兂鲅颊咧寡男Ч麅?yōu)于奧美拉唑。

3 討論與小結(jié)

3.1 討論

基于不同的研究目的，臨床試驗有不同的類型，而且試驗類型必須在試驗設計階段確定。然而，實際工作中有些情況完全確定下來并不容易，例如對新產(chǎn)品的研發(fā)定位如果在療效上有足夠的信心認為試驗藥優(yōu)于陽性對照藥，則可直接采用優(yōu)效性試驗；如果新產(chǎn)品的療效與陽性對照藥比較并無明顯優(yōu)勢，但有足夠的信心認為療效相差處于臨床可接受范圍，關鍵是有其他方面的明顯優(yōu)勢，這時可選擇非劣效性試驗。如果對試驗藥療效的優(yōu)勢把握不大，一般不適合貿(mào)然設計為優(yōu)效性試驗，可考慮先設計成非劣效性試驗，如果試驗結(jié)果經(jīng)過統(tǒng)計分析（前提是基于臨床認可的優(yōu)效性界值）能顯示出優(yōu)效性，則可按優(yōu)效性下結(jié)論，具體見文獻［10-11］。若按照優(yōu)效性試驗設計，而沒有得出優(yōu)效性結(jié)論，則通常不再考慮進行非劣效推斷，畢竟在優(yōu)效性試驗設計時一般不會考慮非劣效界值的問題，如果事后確定非劣效界值將會引入偏倚，導致I類錯誤膨脹［11］。

3.2 小結(jié)

本文詳細介紹了優(yōu)效性檢驗的相關內(nèi)容。當檢驗一種藥物的療效是否優(yōu)于另一種藥物時，采用優(yōu)效性試驗，在進行試驗設計時應注意陽性對照藥的選擇、界值的確定及效應指標定義等。當對新藥的研發(fā)定位不明確時，即對試驗藥的療效優(yōu)勢把握不大時，建議采用非劣效試驗設計。