徐彩霞，湯超華，俞 洋，黎潤儀，鄧丹文，謝國軍

（廣東省佛山市第三人民醫(yī)院，廣東 佛山 528041*通信作者：徐彩霞，E-mail：13827799842@139.com）

廣泛性焦慮障礙（Generalized Anxiety Disorder，GAD）是一種高患病率、高復發(fā)性及高致殘性的疾病，以經(jīng)常或持續(xù)的、全面的、無明確對象或固定內容的緊張不安及過度焦慮感為特征。研究表明，認知功能異常是GAD患者的一種特征性心理狀態(tài)，諸如注意、記憶、學習等認知功能障礙常常嚴重影響患者的工作及生活［1-4］。目前GAD的一線治療方法包括藥物治療和心理治療，臨床常用治療焦慮障礙的藥物主要為苯二氮?類藥物、5-HT1A受體部分激動劑及部分抗抑郁藥，但約50%的患者在接受藥物治療后仍存在殘留癥狀［5］。重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種用于神經(jīng)精神疾病的新型物理治療方法，但目前關于高頻rTMS治療GAD的效果和對認知功能的影響鮮有報道，尤其使用MATRICS共識認知成套測驗（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）評定 GAD患者認知功能的研究更少。故本研究使用高頻rTMS聯(lián)合度洛西汀治療GAD，并對其療效、安全性及對認知功能的影響進行研究。

1 對象與方法

1.1 對象

為2018年1月-2019年7月在佛山市第三人民醫(yī)院門診及住院治療的青年首發(fā)廣泛性焦慮障礙患者。入組標準：①符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）廣泛性焦慮障礙診斷標準；②漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分≥14分，漢密爾頓抑郁量表17項版（Hamilton Depression Scale，HAMD-17）評分＜7分；③年齡18～45歲；④初中及以上受教育程度；⑤無酒精、藥物濫用；⑥右利手。排除標準：①妊娠期、哺乳期婦女；②頭顱內有金屬的異物或顱內血管有金屬支架植入者；③使用植入式電子裝置的患者；④顱內壓明顯增高者；⑤合并癲癇或有癲癇家族史者；⑥患有腦器質性疾病、嚴重軀體疾病；⑦有磁療不良反應者。符合入組標準且不符合排除標準共90例，采用隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組各45例。本研究通過佛山市第三人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有被試對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 藥物治療方法

本研究為前瞻性單盲對照研究，兩組均給予度洛西?。ㄐ腊龠_，H20150287，Eli Lilly and Company生產(chǎn)，30 mg×7片）口服，起始劑量30 mg/d，根據(jù)病情調整治療劑量，最大劑量為120 mg/d，調整間隔不短于1周，觀察4周。患者如伴有睡眠障礙，給予右佐匹克隆改善睡眠。

1.3 rTMS治療方法

研究組在藥物治療基礎上聯(lián)合高頻rTMS。儀器型號為英國Magstim公司的Magstim Rapid2。首先確定患者皮層靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT），再確定刺激部位，采用臨床上最常用“5cm法”定位背外側前額葉，刺激靶點為右背外側前額葉；研究組rTMS頻率為10 Hz，選擇刺激強度為90%RMT，每次治療使用30個治療序列，每個序列連續(xù)刺激9秒，序列間隔51秒，刺激時線圈與頭皮平行，將線圈中心放在與右背外側前額葉相對應的腦區(qū)并與頭皮相切。治療期間若出現(xiàn)副反應不能耐受時，即終止。對照組接受偽經(jīng)顱磁刺激，患者置于相同的環(huán)境，給予同樣次數(shù)的聲音刺激，線圈不通電、不施加電流脈沖，不告知患者此為假刺激。兩組均每周治療3次，隔天1次，共治療4周。

1.4 評定工具

采用HAMA評定焦慮情況。HAMA采用0～4分5級評分法，總評分＞14分為肯定有焦慮。根據(jù)HAMA評分減分率評定臨床療效：減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率＜75%為顯著進步，25%≤減分率＜50%為進步，減分率＜25%為無效?？傆行识x為減分率≥25%。HAMA評分減分率=（基線期評分-治療后4周末評分）/基線期評分×100%。分別在治療前及治療后第1、2、4周末進行HAMA評定。

使用HAMD-17評定抑郁狀況，當評分HAMD-17≥7分時表示合并抑郁，則不納入研究。

使用MCCB評定認知功能，MCCB包括10個神經(jīng)心理分測驗，分別測量7個心理維度：①信息處理速度（連線測驗、符號編碼測驗）；②注意/警覺性（持續(xù)操作測驗-相同配對）；③工作記憶（空間廣度測驗）；④詞語學習（霍普金斯詞語學習測驗修訂版）；⑤視覺學習（簡易視覺學習記憶測驗修訂版）；⑥推理及問題解決（神經(jīng)心理成套評估測驗的迷宮測驗）；⑦社會認知（簡易視覺學習記憶測驗修訂版）。為排除不同年齡和受教育程度對MCCB評分的影響，將各分測驗量表評分轉換為標準的T分［6］。

1.5 評定方法

量表評定由經(jīng)過廣東省心理測量培訓班培訓的兩名心理測量師專職負責，并通過了一致性檢驗（Kappa=0.86）。評定時間為每天15∶00-17∶00，在獨立、安靜、光線充足的測量室進行，每名患者評定耗時約90 min。

1.6 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析，計量資料進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；不良反應等計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，療效比較采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 研究對象一般情況

研究組45例，均為漢族，年齡18～45歲［（30.40±6.36）歲］，受教育年限（14.16±3.12）年，總病程（14.45±16.64）月；HAMD-17評分（4.74±2.02）分。

對照組45例，3例因為失訪脫落，42例全部完成研究，均為漢族，年齡20～45歲［（29.55±5.71）歲］，受教育年限（13.11±3.58）年；總病程（14.68±15.72）月；HAMD-17評分（3.20±1.85）分。

2.2 兩組HAMA評分及療效比較

治療后各時點，兩組HAMA評分均較同組治療前低（P均＜0.01）。見表1。治療4周末，研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（88.89%vs.73.81%，χ2=2.10，P=0.040）。見表2。

2.3 兩組MCCB評分比較

治療前，兩組MCCB各認知領域評分差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。治療4周末，研究組詞語學習、視覺學習、推理及問題解決、社會認知評分均高于基線期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.01），對照組推理及問題解決、社會認知評分均高于基線期（P＜0.05或0.01）。治療4周末，研究組推理及問題解決、社會認知領域評分均高于對照組（P＜0.05或0.01）。見表3。

表1 兩組HAMA評分比較（±s，分）

表1 兩組HAMA評分比較（±s，分）

注：HAMA，漢密爾頓焦慮量表；與同組治療前比較，aP＜0.01

HAMA評分治療2周末13.29±3.21a 14.89±4.16a-2.020 0.046組 別研究組（n=45）對照組（n=42）治療4周末10.19±2.95a 11.98±3.67a-2.510 0.010基線期21.23±2.38 21.95±2.01-1.320 0.130治療1周末16.01±3.95a 17.84±3.12a-2.350 0.020 t P

表2 治療4周末兩組臨床療效比較［n（%）］

表3 兩組MCCB評分比較（±s，分）

表3 兩組MCCB評分比較（±s，分）

注：MCCB，MATRICS共識認知成套測驗；t1、P1，治療前兩組比較；t2、P2，治療4周末兩組比較；同組治療前后比較，aP＜0.05，bP＜0.01

MCCB評分組 別時 間基線期治療4周末基線期治療4周末信息處理速度42.13±9.98 45.13±7.46 41.89±8.89 44.66±6.58 0.120 0.910 0.150 0.880社會認知40.86±7.25 43.58±4.27a 42.55±6.88 41.27±5.30a-1.010 0.320-2.240＜0.050研究組（n=45）對照組（n=42）t1 P1 t2 P2注意/警覺性45.81±6.15 47.01±5.85 43.89±6.15 44.28±6.27 1.350 0.170 1.330 0.190工作記憶42.96±8.26 44.78±7.19 43.89±7.94 43.96±8.16-0.530 0.590 0.510 0.620詞語學習39.14±7.48 41.86±8.14a 40.01±7.04 41.85±8.64-0.560 0.580 0.005 0.990視覺學習41.58±8.71 42.98±7.55a 40.25±7.57 41.68±6.08 0.760 0.450 0.880 0.340推理及問題解決43.18±4.05 46.02±5.25b 41.61±5.13 43.14±5.44b 1.590 0.120-3.950＜0.010

2.4 兩組不良反應比較

治療4周后，研究組和對照組TESS評分差異無統(tǒng)計學意義［（2.48±0.86）分vs.（2.14±0.78）分，t=1.670，P=0.057］。研究組共13例出現(xiàn)不良反應，其中頭暈頭痛5例、口干4例、嗜睡2例、便秘2例；對照組共9例出現(xiàn)不良反應，其中頭暈頭痛2例、口干3例、嗜睡2例、便秘2例。兩組不良反應發(fā)生的例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.640，P=0.420）。

3 討 論

本研究結果顯示，高頻rTMS聯(lián)合度洛西汀和偽刺激聯(lián)合度洛西汀均可改善青年首發(fā)GAD患者的焦慮癥狀，且高頻rTMS聯(lián)合度洛西汀對焦慮癥狀的改善效果更佳，治療后研究組有效率高于對照組，且能縮短藥物起效時間。Cui等［7］的一項Meta分析也表明，rTMS聯(lián)合藥物治療具有明顯的抗焦慮作用，且無嚴重不良反應發(fā)生。Dilkov等［8］采用背外側前額葉部位高頻（20 Hz）rTMS治療GAD，患者焦慮癥狀改善，認為rTMS可能是藥物難治性GAD的治療選擇。rTMS對焦慮癥狀的改善作用機制可能與以下因素有關：①通過促進神經(jīng)纖維的修復和神經(jīng)間質中蛋白的合成，改善患者中樞神經(jīng)功能；②通過突觸或者神經(jīng)跳躍式傳導的改善作用，提高神經(jīng)傳遞的速度和頻率；③促進GABA釋放，降低中樞神經(jīng)元活性，發(fā)揮抗焦慮作用［9］。

本研究中，治療4周末，研究組MCCB中推理及問題解決、社會認知領域評分均高于對照組，提示高頻rTMS可能有助于改善青年首發(fā)GAD患者的認知功能。近年來，已有較多關于TMS對精神障礙患者認知功能改善作用的研究報道［10-14］，主要集中于抑郁癥、精神分裂癥、輕度認知障礙、癡呆以及注意力缺陷多動障礙等所致的認知功能缺陷，這些研究結果均顯示rTMS對改善認知功能有效。目前，rTMS改善認知功能的確切神經(jīng)機制尚未闡明，有研究表明對背外側前額葉進行rTMS可能刺激并優(yōu)化大腦額頂網(wǎng)絡（FPN）內楔前葉的活性，加強楔前葉與大腦默認模式網(wǎng)絡（DMN）之間的連結，從而改善注意力，進而提高加工速度［15］。此外，rTMS可引起神經(jīng)遞質及下游神經(jīng)化學信號級聯(lián)改變，同時提高腦組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，改善突觸連結及神經(jīng)元可塑性，也可能是認知功能改善的原因之一［9］。

本研究尚存在一定的局限性。由于無法確保適當?shù)拿し?，對照組患者可能會意識到自己沒有得到高頻rTMS治療而產(chǎn)生潛在的安慰劑效應，可能在一定程度上影響結果的準確性。另外，未考慮右佐匹克隆對認知的影響。在今后的研究中，應根據(jù)以上不足之處對研究設計加以改進，繼續(xù)深入研究以指導臨床工作。